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Einblicke in die dritte Dimension des Gewebes

XTRA-ARTIKEL AUSGABE 1/2015

Das in Budapest ansässige, 120 Mitarbeiter zählende Unternehmen 3DHISTECH wurde 1996 gegründet und bietet Produkte für die digitale Pathologie und automatisierte TMA an. Der Name leitet sich aus den Wortstämmen von »dreidimensionalen histologischen Technologien« ab.

Als Spin-Off der Semmelweis Univer­sität gegründet, stellt 3DHISTECH innovative, hochwertige Hardware-Systeme her und entwickelt auch gleichzeitig dazu passende Softwarelösungen. Als eines der weltweit führenden Unternehmen mit mehr als 1.000 verkauften Systemen entwickelt 3DHISTECH Hochgeschwindigkeits-Scanner, die sowohl mit der Hellfeldbeleuchtung als auch mit Fluoreszenz gefärbte histologische Schnitte scannen. Der Gründer von 3DHISTECH, Dr. Béla Molnár wurde 2011 für den Europäischen Erfinderpreis nominiert, der jährlich vom Europäischen Patentamt an herausragende Erfinder für ihren Beitrag zum technologischen, sozialen und wirtschaftlichen Fortschritt vergeben wird.

Sysmex vertreibt die Produkte von 3DHistech für folgende Märkte: Schweiz, Deutschland, Frankreich und Maghreb-Staaten, Großbritannien, Spanien, Portugal, Niederlande, Belgien, Polen und Tschechien. Von den heute 2.000 operativen digitalen Scannern in der ganzen Welt stammt die Hälfte von 3DHISTECH.

Die Liste ungarischer Entdecker ist lang: angefangen bei László József Bíró, dem Erfinder des Kugelschreibers, bis hin zu John von Neumann, einem der Väter der modernen Informatik, gibt es unzählige Fachgebiete, in denen herausragende Leistungen erzielt worden sind – warum sind Ungarn so erfinderisch?

Dr. Béla Molnár: Diese Aufzählung können Sie auf keinen Fall so im Raum stehen lassen, da fehlt einiges, wie z.B. die Erfindung der Excel-Tabelle oder des Intel Prozessors, der Holographie, des Vergasers, der ersten Computersprache oder des Vitamin C. All dies ist unter Beteiligung von ungarischen Wissenschaftlern zustande gekommen. 

Eine ausgeprägte Veränderungs-, Anpassungs- und Selbstregulierungsfähigkeit ist Teil der ungarischen Identität und Grundlage für ein Land mit einer tausendeinhundertjährigen Geschichte. In einer einzigen Person finden Sie ganz verschiedene Charaktere vereint, was die Führung erschwert, dafür aber ein kreatives Potenzial eröffnet. Es gibt aber auch einen konstanten Brain Drain, vor allem in die USA, wo Kandidatinnen und Kandidaten mit einem Doktorat sofort eine Arbeitsbewilligung erhalten. Die zahlreichen Forschungszentren, welche heute in Ungarn angesiedelt sind, wie z.B. von Audi, Bosch, Exxon, GE Healthcare, Mercedes und Siemens, fördern den Produktionsstandort Ungarn nachhaltig und werden vielleicht irgendwann zu einer Trendumkehr führen.

Auch in der Medizin haben die Ungarn Spuren hinterlassen, man denke z.B. an Nobelpreisträger György ­Hevesy, den Erfinder des radioaktiven Tracers. Was hat Sie als Arzt vor 20 Jahren dazu bewogen, Unternehmer zu werden?

Dr. Béla Molnár: Während meiner Ausbildung an der Semmelweis Univer­sität konnte ich im Rahmen eines Projektes zur Detektion von Tumorzellen in Muttermalen erste Einblicke in die onkologische Forschung mittels mikroskopischer Bildanalyse gewinnen. Später, während meiner Forschungstätigkeit für die damalige Boehringer Mannheim in Tutzing, habe ich erlebt, wie die Industrie mit solchen Problemstellungen umgeht, was mich inspiriert hat. Zurück in Ungarn habe ich wieder mittels traditioneller mikroskopischer Bildanalyse gear­beitet und dabei festgestellt, dass die Einteilung verschiedener Dysplasiegrade und das Erkennen von häufigen Wachstumsmustern beim kolorektalen Karzinom so viel schwieriger zu bewerkstelligen waren.

Die in Formalin und Paraffin eingebetteten und am Mikrotom in 5 Mikrometer dicken Schnitten angefertigten Präparate ließen eine nur ungenügende Klassifizierung und Quantifizierung der Krebszellen zu. Die Möglichkeit, Präparate aufgrund von Proteinveränderungen oder gar der 3D-Struktur als krankes oder gesundes Gewebe zu klassifizieren, war nur beschränkt gegeben. Mein Wunsch war aber, Bilder von Gewebeschnitten digital aufzunehmen und daraus ein einziges großes Panoramabild anfertigen zu lassen, aus dem diejenigen Sichtfelder ausgewertet werden können, die bei der individuellen Fallbeurteilung wichtig würden. Wie Sie ja eingangs auch festgestellt haben, gibt es in Ungarn viele kreative Ingenieure und Programmierer und so habe ich in meinem Labor an der Semmelweis Universität Ende der 90er Jahre damit begonnen, histologische Präparate mithilfe eines eigens dafür gebauten hochauflösenden Scanners zu digitalisieren. Der Weg vom Arzt und Forscher hin zum Erfinder und Geburtshelfer der digitalen Pathologie war somit geebnet.

»Die Möglichkeit, Präparate aufgrund von Proteinveränderungen oder gar der 3D-Struktur als krankes oder gesundes Gewebe zu klassifizieren, war nur beschränkt gegeben.«

Dr. Béla Molnár

Gewebeschnitte digital oder analog betrachtet, macht das in der medizinischen Praxis für den Pathologen einen Unterschied?

Dr. Béla Molnár: Lassen Sie mich die Frage am Beispiel der Detektion von prämalignen Veränderungen und Frühkarzinomen erörtern, welche bei Dickdarmpolypen vorliegen können. In der Histologie kommt eine sehr dünne Schnittdicke von maximal fünf Mikrometern zur Anwendung, weil die Auflösung des Mikroskops den limitierenden Faktor darstellt. Die zu erforschenden Zellen haben aber in der Regel einen Durchmesser von 12 bis 15 Mikrometer und müssen darum so zugeschnitten werden, dass sie den physikalischen Eigenschaften des Mikroskops gerecht werden. Was der Pathologe danach am Mikroskop sieht, ist keineswegs ein identisches Abbild der Zellen, sondern eine zweidimensionale Abbildung der dreidimensionalen Umwelt. Aus der Überlegung heraus, eine Art histologische Computertomographie zu entwickeln, um diese Kluft zu überwinden und in der Routine mehr als nur die eine Schicht von 5 Mikrometern auswerten zu können, ist die Firma 3DHistech mit ihren Produkten entstanden.

Ja, aber wie sieht es mit dem diagnostischen Nutzen aus, kann man hier eindeutig sagen, ob und wie digitale Pathologie zu Erkenntnisgewinn führt, den man so mit der herkömmlichen Methode, also Präparaten auf Objektträgern, nicht erhalten würde?

Dr. Béla Molnár: Zentrale Aufgabe des Histopathologen ist die Untersuchung von Gewebeproben unterschiedlicher Organe mit dem Ziel einer präzisen makroskopischen und mikroskopischen Befundung, um in der Folge eine spezifische Diagnose in Bezug auf Krankheitsursache und Therapiewirkung zu erhalten. Das Werkzeug, um bspw. anhand von morphologischen Merkmalen zu beurteilen, ob es sich um eine Tumorzelle oder einen abnormalen Granulozyt handelt, sind die Augen des Betrachters.

» Mein Wunsch war es, Bilder von Gewebeschnitten digital aufzunehmen und daraus ein
einziges großes Panoramabild anfertigen zu lassen.«

Dr. Béla Molnár

Dem Pathologen stehen bei der Begutachtung des Gewebestücks unter dem Mikroskop keinerlei andere Hilfsmittel zur Verfügung, welche eine Quantifizierung z.B. der Lymphozyten oder Granulozyten ermöglichen würden, als Sichtdiagnose und Konsultation von Berufskollegen.
Die Beurteilung, ob und was für Veränderungen im Gewebe vorliegen, ist so nicht in einer quantitativen, sondern in einer qualitativen Logik begründet. Den Pathologen zu helfen, aus diesen zwingend subjektiv geprägten Entscheidungsprozessen herauszukommen, macht das Vorhandensein absoluter Werte, wie z.B. die Anzahl an Chromosomen oder Mitosen oder die exakte Bestimmung des Zelldurchmessers, von Nöten. Die Werkzeuge dafür stellt die digitale Pathologie zur Verfügung.
 Ein Gewebeschnitt unter dem Mikroskop bietet theoretisch mehrere tausend Sichtfelder zur Beurteilung, aber nur 1 bis 2% davon sind von konkretem Interesse. Diese Tatsache alleine beweist, dass Effizienz spätestens bei einer neuen Beurteilung zu einem späteren Zeitpunkt ein Thema wird. Arbeiten Sie digital, kommen Sie bei der Zweitbefundung sofort und ohne großen Aufwand wieder zu der entscheidenden Stelle zurück, konventionell dauert es dementsprechend länger. Eine Grundvoraussetzung ist somit gegeben: man spricht vom Gleichen, man betrachtet das Gleiche und sieht und versteht dementsprechend die Fragestellung auch im exakt gleichen Kontext.

Bei der Technik der Fluoreszenz-in­situ-Hybridisierung für die Anwendung an Gewebeschnitten setzt sich das ausgewertete Probenmaterial aus 20 bis 200 Zellen zusammen. Nur wenige Zentimeter einer Tumorbiopsie würden aber Millionen von Zellen beinhalten und darum kommen in Labors, wo molekulargenetische Chromosomenuntersuchungen gemacht werden, unsere Technologien oft zum Einsatz, da eine Visualisierung von Proteinen und Genen mit konventionellen Methoden in der Menge nicht realistisch ist.

Der Produktivitätsvorteil im Workflow, z.B. die Online-Diskussion komplexer Fälle, liegt auf der Hand und ist unbestritten. Wie sieht es aber mit der Speicherkapazität der Spitäler aus, verfügen die Kliniken über genügend Speicherplatz für diese gigantischen Datenmengen, welche da auf sie zukommen?

Dr. Bela Molnar: Hier sprechen wir tatsächlich von einem Datenvolumen, das es so in der Medizin noch nie gegeben hat. Die Rede ist von Terabytes, da die zum konventionellen Mikroskop analogen Bilder allesamt in maximaler Auflösung, d.h. in etwa der des sichtbaren Lichts, eingescannt werden müssen. Im Gegenzug bieten die fünf zentralen Anwendungsfelder der digitalen Mikroskopie – Unterricht, Fortbildung, Fluoreszenz, Routine und Forschung –
genügend Raum für gewaltige Produktivitätssteigerungen und ungeahnte Innovationen, sodass die dafür benötigten Gelder langfristig gut angelegt sind.

» Hier sprechen wir tatsächlich von einem Datenvolumen, das es so in der Medizin noch nie gegeben hat. «

Dr. Béla Molnár

Haben Sie eine Vision für das Berufsbild des Pathologen im Jahre 2020?

Dr. Béla Molnár: Heutzutage sind die Arbeitsprozesse für Probenvorbereitung und Digitalisierung in Bezug auf Systeme und Anwender strikt getrennt. Wir arbeiten daran, dass dies nicht auf ewig so bleibt, und wollen mit unserer Technologie und unseren Systemen die Position der Pathologen stärken und sie somit zum integrierten Bestandteil der Therapie am Patienten werden lassen.

Die Chancen, dass sich tatsächlich ein Wandel in die Richtung abzeichnet, stehen nicht schlecht, da Ideen, welche zum Fortschritt in der Medizin und am Ende zu mehr Lebensqualität beitragen, dankbar aufgenommen werden. Trotzdem, wenn Sie einer neuen Technologie wie der digitalen Pathologie zum Durchbruch verhelfen wollen, so schaffen Sie das nicht in wenigen Jahren, weil Sie eben einer jahrhundertealten und bewährten Methode wie der Mikroskopie gegenüberstehen. Bei 3DHISTECH hat es 15 Jahre gedauert, bis wir die großen Erfolge feiern durften, und trotzdem sind wir noch lange nicht am Ziel angelangt. Jetzt gilt es, die Technologie mithilfe von schnelleren Kameras und Computern, größeren Sichtfeldern, leistungsfähigeren Netzwerken und günstigerem Speicherplatz so weiterzuentwickeln und zu vereinfachen, dass die digitale Pathologie eines Tages so selbstverständlich wird, wie das medizinische Labor es heute ist. Heute sind wir mit über 1.000 Systemen in der Welt vertreten und¬ dank einem starken Partner wie Sysmex im globalen Vertrieb in der Lage, Sichtbarkeit und Außenwahrnehmung
im Markt der Anwender zu stärken, Synergien zu fördern und die Marke 3DHISTECH weiterzuentwickeln. Die Zeit dafür ist sicherlich reif.   



Das Gespräch wurde geführt von Stephan Wilk.

Fotoquellen: Dr. Béla Molnár (3DHISTECH)

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