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Stammzellentherapie bei koronaren Herzerkrankungen

Grundlagenforschung am Allgemeinen Krankenhaus der Stadt Wien

XTRA-ARTIKEL AUSGABE 1/2015

Medizinische Universität Wien – Seit mehr als sieben Jahren ist Kardiologin Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi mit ihrem Team der Herz-Reparatur mittels Stammzellen auf der Spur und betreibt dabei Grundlagenforschung. Erklärtes Ziel ist es, bei einem durch einen Infarktgeschädigten Herzen die Pumpfunktion wieder zu verbessern.

Das besondere Interesse von Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi gilt der klinischen und experimentellen Stammzelltherapie bei Herzerkrankungen. Die Klinische Abteilung für Kardiologie, an der sie forscht, ist in Europas größtem Krankenhaus, dem Allgemeinen Krankenhaus der Stadt Wien, angesiedelt und weltweit eines der ersten Zentren, an denen eine kombinierte Applikation von  Stammzellen bei Patienten nach einem Herzinfarkt angewendet wurde. Eine derartige Therapie soll eine teilweise Regeneration der von einem Infarkt geschädigten muskulären Bereiche ermöglichen. Herzinsuffizienz mit ihren Komplikationen, oft als Folge eines akuten Myokardinfarktes, ist die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen. Trotz großer Fortschritte mit rascher und vollständiger Wiederherstellung des Blutflusses des verschlossenen Herzkranzgefäßes kann eine Herzinsuffizienz leider nur unzureichend verhindert werden.

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi und ihr Team

 

»Im Zentrum unserer Forschung steht die kardiale Regeneration.«

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi

 

Frau Professor Pavone-Gyöngyösi, bitte geben Sie eine kurze Einleitung in die Thematik.

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Der Begriff »Stammzellen« bezeichnet eine uneinheitliche Gruppe von Vorläuferzellen, welche zumindest zwei Eigenschaften aufweisen. Einerseits haben sie das Potenzial, sich mehr oder weniger unbeschränkt zu teilen. Andererseits können sie sich differenzieren, also beispielsweise zu Nerven-, Haut- oder Muskelzellen werden. In vielen Geweben eines Menschen existieren lebenslang Stammzellen, welche wichtige Aufgaben bei der Geweberegeneration und -reparatur erfüllen. Ihrer Herkunft nach wird im allgemeinen Sprachgebrauch die Unterscheidung zwischen adulten sowie embryonalen Stammzellen gemacht. Adulte Stammzellen, wie unser Team sie einsetzt, sind ethisch nicht bedenklich und finden bereits heute in einigen therapeutischen Verfahren Anwendung, wie beispielsweise blutbildende Stammzellen bei einer Knochenmarktransplantation nach einer Strahlentherapie oder hautbildende Stammzellen zur Regeneration von Haut nach Verbrennungen.

Geben Sie bitte einen Überblick über die Forschungsaktivitäten an der Medizinischen Universität Wien.

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Als Bestandteil der 1365 gegründeten Alma Mater Rudolphina war die Medizinische Fakultät bereits im Mittelalter eine maßgebliche und weithin anerkannte Instanz in Fragen des Gesundheitswesens. Zu Zeiten Maria Theresias und ihrer Nachfolger erlangte sie als erste Wiener Medizinische Schule auch internationale Bedeutung. Das 1784 eröffnete Allgemeine Krankenhaus der Stadt Wien wurde für die Mediziner zu einer neuen Wirkungsstätte, die sich mehr und mehr zum wichtigsten Forschungszentrum entwickelte. Aus der medizinischen Fakultät der Universität Wien, welche 2015 ihr 650-Jahr-Jubiläum feiert, ist vor elf Jahren die eigenständige Medizinische Universität Wien (MedUni Wien) entstanden. Mit 7.500 Studierenden und 4.200 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter zählt die MedUni Wien zu den größten medizinischen Ausbildungs- und Forschungszentren im deutschsprachigen Raum. Bestehend aus 29 Universitätskliniken, zwölf medizintheoretischen Zentren und zahlreichen hochspezialisierten Labors zählt sie zu den bedeutendsten Spitzenforschungsinstituten Europas ­im biomedizinischen Bereich. Außerdem stellt die MedUni Wien mit 1.600 Ärztinnen und Ärzten das gesamte Ärztepersonal für das Allgemeine Krankenhaus der Stadt Wien. Rund ein Drittel aller österreichischen Forschungsvorhaben werden an der MedUni Wien abgewickelt.

Was ist die Hauptrichtung Ihrer ­Forschungstätigkeit?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Im Zentrum unserer Forschung steht die kardiale Regeneration. Wir wollen den grundsätzlichen molekularen und biologischen Hintergrund verstehen und erforschen. Man muss sich bewusst machen, dass wir keine angewandte Forschung, sondern Grundlagenforschung betreiben. Genauer gesagt bewegen wir uns im Bereich der translationalen Forschung, also weiterführende und gezielte Grundlagenforschung an der Schnittstelle zur angewandten Forschung. Viele Mechanismen, die wir zu verstehen und nutzen versuchen, sind noch nicht geklärt. Wir bauen also auf selbst gewonnenen wissenschaftlichen Erkenntnissen auf, alles im Hinblick auf ein konkretes Anwendungsziel. In unserem Fall konzentrieren wir uns auf Mesenchymale Stammzellen (MSC), deren Erforschung als vielversprechendster Ansatz zur Regeneration von Herzgewebe gilt.

Was kann man sich als Leser darunter vorstellen?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Das Herz eines ausgewachsenen Menschen wird als enddifferenziertes Organ, also als Organ mit vollständig entwickeltem Gewebe, betrachtet und hat die Fähigkeit zur großflächigen Regeneration verloren. Daher führen Schäden wie eine Unterversorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff bereits nach 30 Minuten zu einem unwiederbringlichen Verlust von funktionsfähigem Herzmuskelgewebe. Infolgedessen lässt seine Kontraktionsfähigkeit nach. Um diesen Verlust zu kompensieren, müssen die intakten vitalen Herzmuskelzellen eine deutliche Mehrarbeit leisten, die dazu führt, dass es zu einer Überforderung und damit zu einem fortschreitenden Verlust dieser Zellen kommt. Daraus resultiert das klinische Bild einer Herzinsuffizienz, also einer Herzschwäche.

Das intuitive Handling des CyFlow® Cube 8 erleichtert die Arbeit des Teams

 

Die Injektion von Stammzellen in geschädigtes Herzmuskelgewebe sowie die Stimulation von im Herzen ansässigen kardialen Vorläuferzellen mit dem Ziel der Differenzierung dieser Zellen in Kardiomyozyten stellte noch vor ein paar Jahren ein vielversprechendes Therapiekonzept dar, wobei die zugrundeliegenden molekularen und zellulären Mechanismen noch weit­gehend unklar waren und es nach wie vor sind. Im Februar dieses Jahres konnte eine diesbezügliche internationale Meta-Studie unter meiner Leitung (veröffentlicht im Top-Journal »Circulation Research«) zeigen, dass eine Therapie mit Stammzellen aus dem Knochenmark kurz nach einem Herzinfarkt keine signifikante Verbesserung der Pumpleistung oder Regeneration des Herzens veranlasst, wenn dabei nicht selektierte Knochenmarkzellen in das kranke Herzkranzgefäß injiziert wurden. Hierzu wurden 1.900 Einzeldaten aus 25 bisherigen Studien aus 16 europäischen Ländern sowie den USA untersucht. Möglicherweise erzielt aber eine Anwendung von Proteinen und Substanzen, die von den Stammzellen produziert und abgegeben werden, einen wirkungsvolleren Effekt, als die Stammzellen selbst in das geschädigte Gewebe einzubringen. Wir wollen Licht ins Dunkel bringen.

Was würde das möglicherweise für Patienten bedeuten?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: In Europa leiden schätzungsweise mehr als 10 Millionen Menschen an Herzinsuffizienz, bei weiteren 10 Millionen Menschen besteht die Gefahr ­einer nicht diagnostizierten Herzmuskelschwäche, die zum häufigsten Grund für eine stationäre Krankenhausaufnahme im deutschsprachigen Raum avancierte.

Was wäre, wenn es gelänge, auf lange Sicht diese Herzschwäche aufzuhalten oder zu verhindern? Anderes Gewebe wie in der Leber oder in der Haut haben die Fähigkeit zur Regeneration. Was, wenn uns das einmal auch bei Herzmuskelzellen gelänge? Sie sehen, ich spreche im Konjunktiv und die von mir genannten Punkte sind bestenfalls Zukunftsmusik und nicht Ziel dieses Forschungsprojekts. Jedoch können wir mit unserem Projekt den Grundstein für die Lösung dieser Probleme legen, der Schlüssel hierzu liegt im Verständnis der überaus komplexen Vorgänge.

Worauf konzentriert sich Ihr Forschungsprojekt konkret?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Ziel ist es, die Wirkung injizierter Stammzellen auf das Herzmuskelgewebe im Rahmen einer kardialen Stammzellentherapie zu beobachten. Wir wollen die Genexpression der Herzmuskelzellen sichtbar machen, die unmittelbar nach Injektion der Stammzellen mit diesen in Berührung gekommen sind. Das ermöglicht es uns, genau nachzuvollziehen, ob und wie diese Stammzellen im Herz transdifferenzieren und ob und wie die Herzmuskelzellen auf diese Therapie reagieren. Trans-Differenzierung bezeichnet die Eigenschaft einer Stammzelle, aus einem bestimmten adulten Gewebe ohne Zwischenschritte in eine reife Zelle eines anderen Gewebes ­zu differenzieren. Das wäre ein Meilenstein, das konnte bisher noch niemand zeigen.

Auf welche Schwierigkeiten sind Sie dabei getroffen?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Das Problem war bisher die erfolgreiche Sortierung der Gewebezellen beziehungsweise deren Ausbeute sowie die anschließende molekularbiologische Aufarbeitung. Das führte zu einer Optimierung der Zellsortierungsmethodik. Das wichtigste Kriterium ist eine zuverlässige Sortierfunktion des Instrumentes. Mittlerweile sind wir auf einem sehr guten Weg, es ist spannend und wir kommen gut voran.

Sie haben zum Telefonhörer gegriffen, bei Sysmex Austria angerufen und einen CyFlow® Cube 8 bestellt, ohne jemals zuvor von uns gehört zu haben. Wie kam es dazu?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Nach einer ersten telefonischen Kontaktaufnahme mit Partec in Deutschland wurde ich an Sysmex Austria weitergeleitet, wo das Team von Dr. Marina Samitsch und Andreas Weninger die weitere Betreuung übernahm. Weitere Argumente für eine Entscheidung sind das schonende Sortierprinzip und das intuitive Handling des CyFlow® Cube 8 Sorters.

Da wir nicht über unbegrenzte Ressourcen unsere Forschungsräumlichkeiten betreffend verfügen, war die Kompaktheit des CyFlow® Cube 8 ein wichtiges Kriterium. Die Möglichkeit eines Tests und das sehr ansprechende Design waren weitere Pluspunkte.

Wie wichtig ist für Sie als Forscherin der Support durch Sysmex?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: In der Grundlagenforschung werden laufend neue Verfahren entwickelt. Bei Rückschlägen ist es wichtig, evaluieren zu können, ob es einer Optimierung der Versuchsanordnung bedarf oder ob die technischen Möglichkeiten des Gerätes erschöpft sind.

Hierfür, und auch aus zeitlichen Gründen, ist eine kompetente Beratung überaus wichtig. Die Software des CyFlow® Cube 8 hat noch ihre Ecken und Kanten, außerdem wäre es hilfreich, wenn sortierte Zellen in weniger Flüssigkeitsvolumen ausgeworfen würden und man kleinere Gefäße anschließen könnte. Wir sind derzeit gemeinsam mit Dr. Marina Samitsch von Sysmex auf dem Weg, unsere Einstellungen zu optimieren, und sehen erste Anzeichen, dass unsere komplexen Ziele erreicht werden können. Eine professionelle Betreuung ist uns sehr wichtig.

Wie hält man die Qualität der Forschung konstant auf einem hohen Niveau?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Schwerpunkt ist die korrekte Sortierung von Zellen und somit die Qualität der Sorterfunktion des verwendeten Instrumentes. Ständiges Lesen von Fachliteratur hilft ebenfalls, darüber hinaus sind Teilnahmen an Kongressen und der Austausch mit Kolleginnen und Kollegen wichtig. Aber auch Informationsbroschüren von Firmen sind hilfreiche Quellen, weil sie oft neues und interessantes Detailwissen enthalten können.

In welcher Phase des Forschungs­prozesses leistet Ihnen der CyFlow® Cube 8 besondere Dienste?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Wir befinden uns derzeit in der Phase der Vorversuche und optimieren unsere Protokolle sowie Einstellungen am Gerät. Geplant ist allerdings, den CyFlow® Cube 8 als zentralen Punkt in unseren Versuchsreihen einzusetzen, sowohl in vitro als auch in vivo.

Welche Erfahrungen haben Sie mit dem angeschlossenen Zellsorter gemacht?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Der integrierte Zellsorter war der Hauptgrund, warum wir uns für das Gerät entschieden haben. Es ist uns wichtig, dass der CyFlow® Cube 8 die gewünschte Population mit einem hohen Reinheitsgrad sortiert. Aus einem Zellgemisch von markierten und nicht markierten Mesenchymalen Stammzellen (MSC) funktioniert dies bereits. Die Problematik liegt darin, markierte MSCs aus einer Herzbiopsie zu isolieren. Dabei wird das Gewebe mechanisch und enzymatisch dissoziiert. Da dies die MSCs stark beansprucht, ist eine schonende Sortierung umso wichtiger.

Welche Funktionen des CyFlow® Cube 8 nutzen Sie noch?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Wir verwenden den CyFlow® Cube 8 in einem Forschungs- und Entwicklungslabor und nicht in der Routine. Daher ist der generierte Probendurchsatz nicht sehr hoch. Auch verwenden wir noch keine Mehrfachfärbungen, da dies in unserem derzeitigen Versuchsansatz noch nicht gefragt ist. Wir wollen diese Anwendungsmöglichkeit für weiterfolgende Versuchsreihen jedoch nicht kategorisch ausschließen. Derzeit beschränken wir uns auf eine Einfachfärbung und, um es noch einmal zu wiederholen, das wichtigste Qualitätsmerkmal ist derzeit eine verlässliche Funktion des Sorters.

Ein Blick in die Zukunft: Macht der modulare Aufbau des CyFlow® Cube 8 samt flexibler Konfiguration das Gerät auch für kommende Forschungsprojekte interessant?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Wir schöpfen das volle Potenzial des Geräts noch nicht aus und darum wird es auch in Zukunft interessant für uns sein. Es hängt sehr davon ab, ob wir unsere Stammzellen in gewünschtem Reinheitsgrad aus Gewebeproben rückgewinnen können. Die vielseitigen Möglichkeiten des CyFlow® Cube 8 kommen unter Umständen auch für weitere Forschungsprojekte in Frage.

Was wünschen Sie sich für die Zukunft?

Prof. Dr. Mariann Pavone-Gyöngyösi: Wir wollen weiter die Mechanismen der (Stamm-) Zelltherapie beleuchten und verstehen. Nur so können wir den Patientinnen und Patienten die besten Behandlungen bei Myokardinfarkten und anderen kardiovaskulären Fragestellungen bieten und so deren Lebensqualität steigern.

 

Fotoquellen: Gettyimage, Bartenbach, Medizinische Universität Wien

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