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Reaktiv oder Maligne?

XTRA-ARTIKEL AUSGABE 2/2018

Monozytosen können unterschiedliche Ursachen haben und unter Umständen auf eine schwere Grunderkrankung wie die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) hinweisen. Sie zu identifizieren ist eine wichtige, aber schwierige Aufgabe für das Labor. Ein neuer Score innerhalb der Extended IPU soll dabei helfen.

Chronische myelomonozytäre Leukämien (CMMLs) werden nach dem Nachweis von erhöhten Monozytenzahlen im Blut, Dysplasie-Zeichen im Blutausstrich und weiterer Diagnostik manifestiert

 

 

Jeden Tag stehen Labormitarbeiter vor der Herausforderung, verdächtige anormale Ergebnisse zu identifizieren, zu bewerten und weitere diagnostische Maßnahmen einzuleiten. Das Hämatologie-System löst Verdachtshinweise aus, häufig mit der Folge eines Blutausstrichs zur mikroskopischen Beurteilung. Die Analyse der Zellmorphologie liefert behandelnden Ärzten wichtige Informationen, die auf eine eventuell vorhandene Malignität hinweisen – oder eben diese ausschließen können. Die mikroskopische Ausstrichbeurteilung bedeutet jedoch zusätzliche manuelle Arbeit, kostet viel Zeit und braucht Expertise.

Etwa drei Prozent aller Ausstriche, die im Laborbetrieb anfallen, resultieren aus Monozytosen. Entscheidend ist vor allem, eine reaktive Monozytose von einer malignen zu unterscheiden, um die dahinterliegende Erkrankung zu erkennen und entsprechend zu therapieren. Schätzungsweise 95 Prozent der Monozytosen sind reaktiv, eine mikroskopische Nachuntersuchung liefert hier keine weitere diagnostische Information. Eine reaktive Monzytose kann durch eine Vielzahl von nicht hämatologischen Hintergründen ausgelöst werden, beispielsweise bakterielle, virale, fungizide oder protozoale Infektionen oder ihre Regenerationsphasen, aber auch Krebs, chronische Leberleiden oder Gewebenekrosen kommen infrage.

MORPHOLOGISCHE EXPERTISE GEFRAGT

Monozytosen malignen Ursprungs können juvenile myelomonozytische Leukämie (JMML), atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), andere myeloische Neoplasien, eine klonale hämatopoetische Störung (AMLA) oder chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) sein. Diese gilt es zu identifizieren.

Initial zeigen Patienten mit CMML meist nur allgemeine Krankheitszeichen wie Müdigkeit, Gewichtsverlust, Nachtschweiß und/oder Fieber. Bei der maschinellen Differenzierung der Leukozyten fällt eine erhöhte Monozytenzahl im Blutbild auf. Ein mikroskopisches Differenzialblutbild wird angefordert, und dies ist häufig der Einstieg zur weiteren Diagnostik. Es braucht viel morphologische Expertise bei der Differenzierung von Blutzellen und Erkennung spezieller Auffälligkeiten wie beginnende Dysplasie-Zeichen in allen Zelllinien. Das Vorkommen von Pro-Monozyten und blastären Zellen ist eher selten oder manchmal überhaupt nicht gesichert.

VERSCHIEDENE RICHTLINIEN

Die Unterscheidung einer Monozytose in reaktiv oder maligne ist anspruchsvoll. Bei einer moderat erhöhten Monozytenzahl kann bereits eine Malignität vorliegen, zum Beispiel ist eine CMML unter anderem mit einer Monozytenzahl ab 1,0 x 10³/μl und > 10 % definiert. Es gibt verschiedene Aussagen; zum einen Empfehlungen, die die mikroskopische Nachverfolgung einer Monozytose festlegen: ISLH/GFHC MONO# > 1,5 x 10³/μl; zum anderen die WHO, die die diagnostischen Kriterien einer CMML unter anderen so definiert: WHO MONO# > 1,0 x 10³/μl und > 10 % der WBC.

Daraus ergibt sich entweder bei Einhaltung der Kriterien nach WHO die Sensitivität zwar zu erhöhen, gleichzeitig jedoch werden unzählige Ausstriche generiert, die vermutlich zu 95 Prozent reaktiven Ursprungs sind. Durch das Anlegen eines Cut-off-Werts nach Empfehlung ISLH/GFHC kann die Ausstrichrate zwar moderat gehalten werden, jedoch mit dem Risiko, eine CMML zu übersehen. Um die Diagnostik zu beschleunigen und möglichst
effizient zu gestalten, muss eine Lösung geschaffen werden, die das nötige Gleichgewicht zwischen der Einhaltung der Kriterien zur Diagnosestellung bei Monozytosen, den Empfehlungen zur Ausstricherstellung und der Effizienz des Laborworkflows schafft und gleichzeitig qualitativ hochwertige Ergebnisse liefert.

EIN MONO-DYSPLASIE-SCORE

Ein Laborteam um Dr. Françoise Schillinger hat sich über viele Jahre mit Myelodysplasien beschäftigt und in einer Studie erforscht, wie die Strukturparameter der neutrophilen Granulozyten der XN-Serie in Zusammenhang mit Myelodysplasien stehen. Die Ergebnisse sind ermutigend und bieten eine Lösung, reaktive Monozytosen von malignen zu unterscheiden (siehe Interview auf Seite 21). Das Team entwickelte aus den Ergebnissen der Studie einen sogenannten Mono-Dysplasie-Score (kurz Monoscore). Dieser Score fügt unter anderem die absolute Monozytenzahl und einige strukturelle Parameter des XN-DIFF-Kanals zusammen. Sysmex hat den Monoscore innerhalb des Regelwerks der Extended IPU als Monozytose-Workflow-Optimierung (MWO) etabliert. Die MWO bietet nun die Möglichkeit, innerhalb des Regelwerks der Extended IPU, isolierte Monozytosen reaktiven oder malignen Ursprungs zu unterscheiden, bei gleichzeitiger Reduktion der Ausstrichrate.

Summary

  • Während die Beurteilung des Blutausstrichs bei reaktiver Monozytose keine weiteren diagnostischen Schritte ableiten lässt, ist das mikroskopische Bild bei malignen Veränderungen therapeutisch von großer Wichtigkeit
  • Die mikroskopische Unterscheidung einer reaktiven bzw. malignen Monozytose ist schwierig und braucht Expertise
  • Der Mono-Dysplasie-Score kann helfen, den Ursprung der Monozytosen bereits vor dem Ausstrich zu unterscheiden


Literatur:

  1. WHO (World Health Organization), defined diagnostic criteria for CMML
  2. Arber D et al. (2016): The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127: 2391–2405
  3. www.islh.org
  4. Genevieve F et al. (2014): Smear microscopy revision: propositions by the GFHC. Feuillets de Biologie VOL LVI N° 317
  5. Schillinger F et al. (2018): A new approach for diagnosing chronic myelomonocytic leukemia using structural parameters of Sysmex XN analyzers in routine laboratory practice. Scand J Clin Lab Invest 78(3): 159

INTERVIEW: „Ausstrichrate reduzieren – mehr Zeit für wichtige Blutausstriche generieren“

Auf Basis der Studie von Dr. Françoise Schillinger vom Laboratoire d’hématologie, Etablissement Francais du Sang de Bourgogne/Franche-Comté, Besancon, Frankreich, wurde der Mono-Dysplasie-Score entwickelt

Dr. Françoise Schillinger vom Laboratoire d’hématologie, Etablissement Francais du Sang
de Bourgogne/Franche-Comté, Besancon, Frankreich, entwickelte den Mono-Dysplasie-Score
und referierte über ihr Themenfeld während des Scientific Symposiums in Gent

Was macht Monozytosen zu einem spannenden Forschungsfeld?

DR. FRANÇOISE SCHILLINGER: Ein großer Anteil der Monozytosen ist reaktiv und klingt nach überstandener Infektion üblicherweise ab. Bei persistierenden Monozytosen muss an eine andere Ursache gedacht werden, Krebserkrankungen oder Hepatitiden zum Beispiel. Auch eine CMML ist in Erwägung zu ziehen. Diese sollte jedoch so frühzeitig wie möglich erkannt werden, um dem Patienten die bestmögliche Therapie zu ermöglichen.

Ist es für Labormitarbeiter einfach, eine CMML zu erkennen?

Nein, da morphologische Auffälligkeiten wie das Vorhandensein von Blasten oder myelozytären Vorstufen sowie der Schweregrad der Monozytose von Fall zu Fall extrem stark variieren und hohe quantitative Abweichungen zeigen.

Welche Richtlinien gibt es zum Umgang mit einer Monozytose?

Aus der letzten WHO-Klassifikation von 2016 geht hervor, dass bei einer CMML unter anderem mindestens eine Monozytose von ≥ 1 G/L und > 10 % Monozyten vorliegen müssen. Allgemein besteht das Problem darin, dass bei einem Patienten mit einer Monozytose von über 1 G/L und einem Anteil von über zehn Prozent Monozyten geprüft werden müsste, ob morphologische Anomalien vorliegen. Das bedeutet, extrem viele Ausstriche unter dem Mikroskop beurteilen zu müssen. Daher haben die Fachgremien als Kriterium für die Prüfung eines Blutausstrichs ziemlich bald einen Monozyten-Mindestwert von über 1,5 G/L festgelegt – ein Kompromiss, um den Workflow im Labor im Griff zu behalten und gleichzeitig nicht zu oft eine CMML zu übersehen. Man wusste also genau, dass dieser Mindestwert nicht perfekt war, man hat dadurch jedoch zumindest ein akzeptables Nutzen-Risiko-Verhältnis erreicht.

Wie sind Sie auf die Idee des Monoscores gekommen?

Tatsächlich war ich mit diesem Kompromiss nicht zufrieden. Da ich anfangs noch mit dem XE-2100 arbeitete und mich seit vielen Jahren mit Myelodysplasien und CMML beschäftige, habe ich mit den Parametern der Sysmex Analysesysteme auseinandergesetzt, die für uns von Nutzen sein können. Ich hatte mich seit Langem mit Strukturparametern von Neutrophilen im Zusammenhang mit Myelodysplasien befasst und war an einer groß angelegten Studie über Myelodysplasien beteiligt.

Wie lange haben Sie gebraucht, um basierend auf der XN-Technologie die aktuelle Version des Monoscores zu entwickeln?

Bei der XN-Serie haben wir etwa ein Jahr benötigt, um entsprechend viele Fälle zu sammeln. Eine CMML ist eine sehr seltene Erkrankung. Wir brauchten mehrere große Zentren aus Frankreich und anderen europäischen Ländern, die an dieser Studie teilnehmen, um eine ausreichend große Lernkohorte zu haben, die statistisch interpretierbar ist.

Ist die Zuhilfenahme des Monoscores nun zu 100 Prozent spezifisch für eine CMML?

Ich formuliere es mal so: Nur anhand eines positiven Monoscores zu behaupten, es liege eine CMML vor, ist nicht korrekt und sollte nicht so interpretiert werden. Der große Nutzen dieses Konzepts liegt vor allem darin, irrelevante Blutausstriche auszusortieren, damit man sich dann auf diejenigen konzentrieren kann, die möglicherweise auf eine CMML hinweisen.

Text: Anne-Catherine Schmid, Jutta Wohlfahrt

Fotoquelle: Sysmex, Jens Behrens, Privat (Dr. Magnin)

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