DARMKREBSFRÜHERKENNUNG

Darmkrebs gehört zu den am häufigsten diagnostizierten Krebserkrankungen in Deutschland. Dabei ist er bei frühzeitiger Erkennung durchaus vermeidbar. Mittels immunchemischer Tests (iFOB-Test) auf Hämoglobin im Stuhl werden geringe Mengen menschlichen Blutes im Stuhl nachgewiesen.

Gemäß der Krebsfrüherkennungs-Richtlinie haben Versicherte seit dem 1. April 2017 Anspruch auf iFOB-Tests anstelle des bisherigen Guajak-Tests, da diese Blutspuren im Stuhl deutlich besser nachweisen. Patienten können den Test ab einem Alter von 50 jährlich und ab 55 alle zwei Jahre kostenfrei bei ihrem Hausarzt, Internisten, Gynäkologen bzw. Urologen durchführen.

Das von Sysmex angebotene Proben-Röhrchen SENTiFIT pierceTube ermöglicht dem Patienten eine sichere und einfache Durchführung des Stuhltests. Das Labor wiederum profitiert von einer schnellen und hygienischen Abarbeitung der Proben dank dem auf das Röhrchen abgestimmten Analyser Sentifit 270. Informieren Sie sich über den iFOBT-Test unter www.darmkrebs-screening.eu.

Klinische Entscheidungen

XTRA-ARTIKEL AUSGABE 1/2019

Die hochsensitiven OncoBEAM-Tests von Sysmex ermöglichen die molekulargenetische Analyse zellfreier Tumor-DNA aus Blut. Über seine Erfahrungen damit berichtet Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz

OncoBEAM nützt dem Patienten und dem Therapeuten, betont Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz

Es geht um mehr, als nur zwischen Therapie A und B zu unterscheiden, erklärt Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz. Der Leiter des Tages-Therapiezentrums des Interdisziplinären Tumorzentrums der Universitätsmedizin Mannheim arbeitet seit über zwei Jahren mit dem OncoBEAM-Test.

Was bedeutet die Liquid Biopsy für Sie als Onkologen?
PROF. DR. RALF-DIETER HOFHEINZ: Bevor wir eine Behandlungsempfehlung für Patienten mit Tumorerkrankung geben, setzen wir unterschiedliche diagnostische Verfahren ein. In der Primärdiagnose ist das zunächst gewebebasierte Diagnostik, die uns aber nur Aussagen über die Tumorzellen gibt, die wirklich untersucht wurden. Angesichts der bekannten Tumor-Heterogenität, die während einer Therapie immer breiter wird, ist das nur ein kleiner Ausschnitt. Ich finde es wichtig, die zusätzliche Information einer Liquid Biopsy in die Entscheidung miteinzubeziehen – als Abbild dessen, was aktuell relevant ist.
Im weiteren Verlauf gewinnt das an Bedeutung, denn es wird immer schwieriger, an Gewebe zu kommen. Vielleicht nicht technisch, sondern weil die Patienten müde sind angesichts der medizinischen Interventionen. Je fortgeschrittener eine Erkrankung ist, desto weniger kostbare Zeit möchte ein Patient im Krankenhaus verbringen. Damit spielt die blutbasierte Diagnostik eine wichtige Rolle.

Für welche Ihrer Patienten nutzen Sie insbesondere die Liquid Biopsy?
Ich nutze den Test besonders für Patienten, bei denen wir uns überlegen, eine sogenannte Re-Challenge durchzuführen. Das heißt, eine Wieder-Exposition für einen Patienten, der schon mal eine EGFR-Antikörpertherapie hatte, die dann aber nach bestem Wissen nicht mehr gewirkt hat. Wir wissen mittlerweile, dass die Patienten noch mal einen Benefit haben können, wenn keine RAS-Mutationen mehr im Blut vorkommen, welche die Resistenz hervorgerufen hatten. Wenn ich also eine Therapie habe, bei der ich wirklich einen Vorteil erzielen kann, möchte
ich die schon gern einsetzen. Hierbei hilft mir OncoBEAM. Die Liquid Biopsy ist für mich eine Art Go- oder No-go-Kriterium – wenn ich etwa feststelle, dass sehr viele RAS-Mutationen im Blut von Patienten auftreten, die primär nicht in der gewebebasierten Diagnostik detektiert wurden. Diese Patienten sollten nicht nochmals einen EGFR-Inhibitor bekommen.

Sie arbeiten seit über zwei Jahren mit der Liquid Biopsy. Wie waren Ihre Erwartungen? Sind sie erfüllt worden?
Ich wollte zunächst die Kredibilität der Methode erfahren und habe durchgängig die Erfahrung gemacht, dass es verlässliche Daten sind und der Test sehr gut funktioniert. Ich nutze ihn immer wieder auch jenseits der Fragestellung, die wir jetzt gerade diskutiert haben. Zum Beispiel haben wir immer wieder Patienten, bei denen es kein Gewebe mehr gibt.

Können Sie uns ein Beispiel dafür nennen?
Ich behandle gerade eine Patientin, die vor 35 Jahren eine Resektion von einem familiären nicht polypösen Kolon-Karzinom hatte. Das Gewebe wurde weggeworfen, die aktuell neu aufgetretene Knochenmetastase ist zwar histologisch gesichert, aber für eine gewebebasierte RAS-Diagnostik nicht mehr verwertbar. Bei der Patientin nutzen wir jetzt den OncoBEAM-Test und können die beste Therapie selektieren. Zudem wissen wir, dass RAS-Mutationen im Blut als Resistenzmechanismus relativ frühzeitig ein Therapieversagen andeuten.
Und wenn bei einem RAS-Wildtyp-Patienten neue Metastasen mit RAS-Mutationen auftreten, stellt sich die Frage, welche Metastasen die Erkrankung triggern. Da hilft mir dann die Aussage „Allelfrequenz von 20 Prozent im Blut mit RAS-Mutation“ aus der Liquid Biopsy, ein Gesamtbild über die Metastasen zu bekommen. Diese zeigt, dass es sich um mehr als nur einen zufälligen Klon mit RAS-Mutation handelt und das positive Ergebnis repräsentativ für weitere Metastasen ist. Das sind häufige Fragen, bei denen der OncoBEAM-Test hilft.

Das heißt, Sie wollten ursprünglich die Kredibilität des Tests prüfen und Ihre Erwartungen wurden übererfüllt?
Ich finde oft eine Fragestellung, in der mir die OncoBEAM-Analyse hilft. Interessant ist, dass ich im Vorhinein gar nicht wusste, dass ich die Frage durch diese Analyse beantwortet bekäme. Als wir damit gestartet sind, hätte ich nie geglaubt, dass ich bei einem Checkpoint-Inhibitor-Patienten mit RAS-mutiertem Primärtumor mal wissen möchte, ob noch RAS-Mutationen im Blut sind, sprich ob noch Tumor-DNA im Blut ist, um danach eine entsprechende Therapieempfehlung geben zu können.

Haben auch die Patienten einen Nutzen von den Vorteilen, die Sie in der Diagnostik realisieren?
Ja, da ist die Option, im Rahmen einer Re-Challenge noch mal eine wirksame Therapie zu bekommen, vielleicht die Vermeidung einer unnötigen Biopsie. Vielleicht aber auch eine frühzeitigere chirurgische Intervention, wenn ich sehe, dass plötzlich neue RAS-Mutationen auftreten. Es geht nicht mehr nur darum, Therapie A oder B zu selektieren. So sind wir damals gestartet: Hat der Patient eine RAS-Mutation, bekommt er dieses; hat er keine, bekommt er jenes. Tatsächlich geht es um andere klinische Entscheidungen. Setze ich eine unwirksame Therapie ab? Kann ich das, spart sich der Patient Nebenwirkungen und das Sozialsystem Geld. Oder kann ich einem Patienten
frühzeitig vielleicht in einem potenziell heilbaren Stadium noch eine Peritonektomie anbieten? Also ganz neue Fragen, bei denen ich vor zwei, drei Jahren noch nicht gedacht hätte, dass da die Liquid Biopsy hilfreich sein kann.

Wie fühlen Sie sich damit, Therapieentscheidungen mit der Liquid Biopsy zu treffen?
Wir reden ja nicht umsonst von der ärztlichen Kunst. Das heißt, als Künstler male ich nicht nur nach Leitlinien, sondern kann kreativ sein. Die Basis ist natürlich, dass ich eine reliable Methode habe, die mir bei dieser Kreativität hilft. Ich finde es schön, aus diesem sklerotischen Leitlinien-Evidenz-Dschungel ausbrechen zu können, denn sonst könnte ich ja einen Computer befragen, wie behandle ich jetzt meinen Patienten? Und oft hilft mir der OncoBEAM-Test bei meinen Entscheidungen.

Fallbeispiel 1

Keine unnötigen Therapien

Eine Patientin (57 Jahre) stellt sich im Juli 2017 mit stark metastasiertem Darmkrebs vor, der unter der  Vorbehandlung progredient war. Die molekulare Tumoranalyse zeigt keine RAS-Mutation, aber eine Mutation in BRAF. Prof. Hofheinz stellt einen Antrag auf Off-Label-Use für die Gabe von Vemorafenib/Cetuximab/Irinotecan. Unter dieser Therapie erholt sich die Patientin rasch, bis sich im Januar 2018 der Zustand verschlechtert. Das Ergebnis der Liquid Biospy mit OncoBEAM am 19. Januar zeigt diverse KRAS-Mutationen. Die Therapie wird dennoch erfolglos bis April 2018 fortgesetzt. Aus heutiger Sicht würde Prof. Hofheinz die belastende Therapie beim ersten Auftreten von RAS-Mutationen absetzen.

Fallbeispiel 2

Überwachung des Tumors

Einem Patienten (62 Jahre) mit einem Blinddarm-Karzinom wird im April 2015 der Tumor operativ entfernt. Die molekulare Tumoranalyse zeigt eine KRAS-Mutation und Mikrosatelliteninstabilität. Die verbliebenen Lymphknoten-Metastasen werden erfolgreich therapiert, bis es im Dezember 2016 zu einer dramatischen Verschlechterung kommt. Die Therapie wird auf einen Checkpoint Inhibitor umgestellt, mit großem Erfolg. Die OncoBEAM-Analysen im Oktober 2017 und November 2018 zeigen keine RAS-Mutationen im But. Es gibt also keinerlei Hinweise auf verbleibenden Resttumor und es besteht die Option, die Immuntherapie abzusetzen.

Und das sagt der Laborarzt

„Achillesferse des Tumors entdecken“

Er spricht lieber von Liquid Profiling. Doch auch Prof. Dr. Michael Neumaier, Direktor des Insituts für Klinische Chemie der Universitätsmedizin Mannheim und Leiter des Labors, ist vom OncoBEAM-Test überzeugt

Was bedeutet Liquid Biopsy für Sie als Laborarzt?
PROF. DR. MICHAEL NEUMAIER: Ich bevorzuge den Begriff Liquid Profiling, und für mich bedeutet es derzeit die vielversprechendste Analytik, um systemische Tumorerkrankungen nachzuweisen.
Darüber hinaus ist es ein erster wesentlicher Beitrag, den die Labormedizin im Sinne einer „Actionable Health Information“ bei den soliden Tumoren leisten kann. Damit können wir erstmals die biologischen Achillesfersen des Tumors im Blut identifizieren und den Arzt bei kritischen Therapieentscheidungen unterstützen. Dies wird die bisher verfügbare Diagnostik von Serum-Tumormarkern und paraneoplastischen Veränderungen von Biomarkern erheblich bereichern. Für den Labormediziner ist das Liquid Profiling für die Onkologie quasi wie das Antibiogramm des Mikrobiologen in der Infektiologie.

Für welches System des Liquid Profilings haben Sie sich entschieden? Und warum?
Wir arbeiten hier mit der OncoBEAM-Technologie aus zwei Gründen: Ich kannte die BEAMing-Technologie schon in der Frühphase der Testvalidierung und war immer überzeugt davon, dass dies ein guter Ansatz ist. Und es ist derzeit der empfindlichste Test, der ein klinisch sehr relevantes Spektrum pathogener Mutationen mit einem für die analytische Komplexität vergleichsweise vertretbaren Aufwand zeigt. Dazu kommt seine CE-Zertifizierung. In Mannheim sind wir „qualitätsversessen“ und haben eine lange Historie bei der Durchführung der molekularen Ring-Versuche am Referenzinstitut für Bioanalytik, zuletzt auch im Liquid-Profiling-Bereich. Aufgrund der Performance ist OncoBEAM für die analysierbaren Mutationen ein Referenzsystem.

Gibt es Unterschiede bei den Ringversuchen zwischen den unterschiedlichen Technologien des Liquid Profilings?
Dr. Verena Haselmann aus meinem Institut hat sich in den letzten Jahren intensiv hiermit befasst und die Ergebnisse der Versuche publiziert. Diese zeigen klar, dass Lab-Developed-Tests für diese Diagnostik bezüglich der Anforderungen an Empfindlichkeit, Robustheit und Präzision hinter den OncoBEAM-Test zurückfallen. Auch Deep Sequencing Verfahren sind in der Sensitivität bisher noch deutlich unterlegen. In der Summe sehe ich den OncoBEAM-Test daher derzeit als den Standard.

Summary

  • Liquid Profiling liefert Onkologen schnelle nicht invasive molekulargenetische Daten für bessere Therapieentscheidungen
  • Therapieresistenzen lassen sich teilweise deutlich früher vorhersehen
  • Die Labormedizin hat damit molekulare Tumormarker, die ihr diagnostisches Portfolio sehr sinnvoll ergänzen können
  • Die analytische Sensitivität der OncoBEAM-Technologie ist im Vergleich zu anderen Methoden der Liquid Biopsy höher

 

Text Dr. Barbara Behrens

Bildquelle: Martin Wagenhan

Xtra Online – Onkologie

OncoBEAM Test

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E-Mail: onkologie@sysmex.de

Telefon: +49 (40) 534 10 2 - 0

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