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  • JANUAR 2014
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Fall des Monats - Online Version:

Die richtige Antwort auf das Januar-Quiz lautet:

Megaloblastäre Anämie unter nicht erfolgreicher Vitamin-B12-Therapie

Scattergramme und Mikroskopie

Klinischer Fall: ein 2½-jähriges Kind wird wegen seiner extremen Anämie behandelt.

Der Nachweis unreifer Granulozyten (Immature Granulocytes, IG) und atypischer Lymphozyten im WDF-Scattergramm führte zum Auftreten der Flags „IG vorhanden“ und „Atypische Lympho?“.
Das Flag „NRBC vorhanden“ zeigte, dass kernhaltige rote Blutzellen (Nucleated Red Blood Cells, NRBC) im WNR-Scattergramm detektiert wurden.
Die RET-Analyse zeigte eine Retikulozytose; gleichzeitig führte der niedrige RET-He-Wert zu einem negativen Delta-He-Wert.
Die PLT-F-Analyse löste das Flag „Thrombozytopenie“ aus und zeigte auch eine leicht erhöhte unreife Thrombozytenfraktion (Immature Platelet Fraction, IPF).
Peripherer Blutausstrich
Knochenmarkausstrich

Patientenwerte

Fallinterpretation und Differenzialdiagnose

Die richtige Antwort auf das Januar-Quiz lautet:

Megaloblastäre Anämie unter nicht erfolgreicher Vitamin-B12-Therapie

Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

 

Klinischer Fall

Ein zweieinhalbjähriges Kind wurde in komatösem Zustand ins Krankenhaus eingeliefert. Das Ergebnis der ersten Blutuntersuchung (großes Blutbild) ergab eine Panzytopenie sowie eine makrozytäre, hyperchrome Anämie mit ineffektiver Erythropoese und Thrombopoese. Die Cobalamin-Konzentrationen (Vitamin B12) waren aufgrund einer unzureichenden Ernährungssituation (Muttermilch von einer vegan lebenden Mutter) stark erniedrigt. Es wurde unmittelbar eine intravenöse Therapie mit Vitamin B12 eingeleitet.

 

Fallergebnisse

Gezeigt werden die Ergebnisse des großen Blutbilds am dritten Tag nach Einleitung der Therapie mit Vitamin B12. Die erhöhte Retikulozytenzahl ist das Ergebnis der laufenden Vitamin-B12-Therapie und lässt auf eine erfolgreiche DNA-Synthese schließen. Die neu gebildeten Erythrozyten (Retikulozyten) enthalten jedoch nur geringe Mengen an Hämoglobin, was sich in den niedrigen Werten der Parameter RET-He und Delta-He widerspiegelt. Dies legt neben dem Vitamin-B12-Mangel auch einen absoluten oder funktionellen Eisenmangel nahe, der durch die Messung einer niedrigen Ferritin-Konzentration (15 ng/ml) bestätigt wurde.

Das Vorliegen von unreifen Granulozyten (IG) und eine leichte Erhöhung der Fraktion der unreifen Thrombozyten (IPF) kann auf eine Erholung der DNA-Synthese im Rahmen der Myelopoese und Thrombopoese hinweisen, während das Flag „Atypical Lympho?“ auf reaktive Lymphozyten hindeuten kann, die bei Kleinkindern häufig anzutreffen sind. Das Vorliegen von kernhaltigen Erythrozytenvorstufen (NRBC) ist hinweisend für eine erhöhte Knochenmarkaktivität oder eine extramedulläre Erythropoese infolge der stark ausgeprägten Anämie.

 

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.

Juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML)

Bei der JMML handelt es sich um eine myelodysplastische, myeloproliferative Leukämie, die zumeist bei Kindern bis zum Alter von 4 Jahren auftritt. Darüber hinaus könnten die beobachtete Anämie, die Thrombozytopenie, die erhöhten IG- und NRBC-Werte sowie die auffälligen intrazellulären Strukturen der Neutrophilen (NEUT-SSC erhöht) auf eine myelodysplastische Erkrankung hindeuten und somit zur Diagnose einer JMML passen. Das Fehlen einer Leukozytose und Monozytose sowie die beobachtete Retikulozytose und Hyperchromasie werden aber nicht mit myeloproliferativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht, sodass eine JMML sehr unwahrscheinlich ist. Zudem kann aus dem deutlich negativen Wert für Delta-He auf eine in den letzten Tagen akut aufgetretene Veränderung des Hämoglobingehalts geschlossen werden, was für eine chronische Knochenmarkerkrankung wie die juvenile myelomonozytäre Leukämie untypisch ist.

 

Akute lymphatische Leukämie unter Chemotherapie

Die akute lymphoblastische Leukämie ist sehr häufig bei Kindern und Jugendlichen anzutreffen, und während einer Behandlung mit einem zytotoxischen Chemotherapeutikum kann es dabei zu einer Panzytopenie in Kombination mit einer makrozytären Anämie kommen. Das gleichzeitige Vorhandensein einer Retikulozytose, eines erniedrigten RET-He- und eines deutlich negativen Werts für den Parameter Delta-He ist bei einer zytotoxischen Chemotherapie jedoch sehr unwahrscheinlich. Eine Blutung oder Hämolyse kann eine erhöhte Retikulozytenzahl hervorrufen, allerdings niemals in Verbindung mit einem erniedrigten RET-He- und einem negativen Delta-He-Wert.

 

 

Sichelzellanämie/-krise

Die Sichelzellanämie oder Drepanozytose ist eine erbliche Bluterkrankung. Eine Mutation in dem für Hämoglobin codierenden Gen (HbS) führt zu der sichelartigen Erscheinung der Erythrozyten. Die Begriffe „Sichelzellkrise“ und „Sichelkrise“ werden für die Beschreibung verschiedener und unabhängiger akuter Zustände bei Patienten mit Sichelzellanämie verwendet, unter anderem für die vasookklusive, aplastische, Sequestrations- oder hämolytische Krise. Bei dem aktuellen Fall liegt eine makrozytäre Anämie mit einer Retikulozytose (reaktive Erythropoese) vor, welche die Folge einer hämolytischen Krise sein könnte. Allerdings sprechen der Anstieg der hyperchromen Zellen (HYPER-He), der erhöhte Wert für MCH und der deutlich negative Delta-He-Wert gegen eine Retikulozytose als Reaktion auf eine Hämolyse. Obendrein ist die auffällige intrazelluläre Struktur der Neutrophilen (NEUT-SSC erhöht) kein Anzeichen einer Sichelzellanämie.

Grunderkrankung

Megaloblastäre Anämie

 

Unter der megaloblastären Anämie wird eine heterogene Gruppe an Erkrankungen zusammengefasst, denen bestimmte morphologische Eigenschaften gemein sind. Bei dieser Form der Anämie sind die Megaloblasten größer als gewöhnlich und haben im Verhältnis zur Größe des Zellkerns einen höheren Anteil an Zytoplasma. Das Chromatin im Zellkern verdichtet sich langsamer als üblich und führt mit zunehmender Reife des Zytoplasmas zu der sogenannten Kern-Zytoplasma-Asynchronie. Die Vorläuferzellen der Granulozyten sind ebenfalls vergrößert und zeigen eine Kern-Zytoplasma-Asynchronie, wobei im Knochenmark häufig die Riesenmetamyelozyten diagnoseweisend sind. Im peripheren Blut sind die hypersegmentierten Neutrophilen auffällig. Es liegt eine ineffektive Thrombopoese vor, und zwar mit erniedrigter Thrombozytenzahl und funktioneller Anomalie. Die Ätiologie der megaloblastären Anämie ist vielfältig, gemeinsame pathogene Faktoren sind jedoch eine Beeinträchtigung der Synthese und des Zusammenbaus der DNA. Die häufigsten Ursachen einer Megaloblastose sind Mangelzustände hinsichtlich Vitamin B12 (Cobalamin) und Folsäure. Der Cobalamin- und der Folsäure-Stoffwechsel sind eng miteinander verflochten. Da der Mensch Cobalamin und Folsäure nicht selbst synthetisieren kann, müssen sie über die Nahrung zugeführt werden. Dabei speichert der Körper Cobalamin in großen Mengen, ausreichend für 2–6 Jahre.

Bei der Makrozytose können anhand der Morphologie der Erythrozyten differenzialdiagnostisch zwei größere Kategorien unterschieden werden.

 

1. Der Makrozytose mit runden Makrozyten liegt eine gestörte Zusammensetzung der Lipide in der Erythrozytenmembran zugrunde. Häufige Ursachen sind Alkoholismus, Leber- und Nierenerkrankungen oder eine Hypothyreose.

2. Die Makrozytose mit ovalen Makrozyten weist auf eine Störung bei der Replikation der DNA hin. Häufige Ursachen dafür sind:

  • Arzneimittelwirkungen inklusive den Wirkungen einer zytotoxischen Chemotherapie
  • megaloblastäre Anämien: Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel und hypersegmentierte Neutrophile
  • Myelodysplasie: hyposegmentierte Neutrophile und auffällige Thrombozytenmorphologie.

 

Patienten mit Erythrozyten-Kälteagglutininen können einen scheinbaren Anstieg des MCV aufweisen, der auf eine Verklumpung der Erythrozyten bei Raumtemperatur zurückgeht. Auch weil Retikulozyten größer sind als reife RBC, kann es bei Patienten mit erhöhten Retikulozytenzahlen zu einem erhöhten MCV kommen.

Cobalamin-Mangel

 

Die Ursachen eines Cobalamin-Mangels (Vitamin-B12-Mangel) sind recht unterschiedlich und zudem altersabhängig. Zu einer unzureichenden Versorgungssituation mit Cobalamin kann es infolge einer gestörten Absorption im Magen oder Darm, einer unzureichenden Aufnahme mit der Nahrung, der Einnahme bestimmter Medikamente oder einer kongenitalen Stoffwechselstörungen kommen.

(A) Ernährungsstörungen: Diese sind nur selten verantwortlich, können allerdings bei Personen auftreten, die über mehrere Jahr hinweg eine strikte vegetarische Ernährung ohne Milch, Käse und Eier (Veganer) eingehalten haben. Ein Cobalamin-Mangel wurde auch bei Säuglingen beschrieben, deren Mütter unter einem schweren Cobalamin-Mangel litten (hauptsächlich vegan lebende Frauen aus Indien).

(B) Störung der Cobalamin-Absorption: Die Ursachen können im Magen oder Darm liegen.

  • Magen: perniziöse Anämie (Addison-Anämie), juvenile perniziöse Anämie, kongenitales Fehlen oder kongenitale Anomalie des Intrinsic-Factors, Z. n. totaler oder partieller Gastrektomie
  • Darm: intestinales Syndrom mit Stagnation (Jejunumdivertikulose, ileokolische Fistel, anatomisch bedingter Blindsack, Darmstriktur usw.), Z. n. Ileumresektion, Morbus Crohn, selektive Malabsorption mit Proteinurie (Imerslund-Gräsbeck-Syndrom), tropische Sprue und Befall mit Fischbandwurm

 

(C) Störung der Cobalamin-Absorption ohne schweren Cobalamin-Mangel: unkomplizierte atrophische Gastritis, Gluten-induzierte Enteropathie, schwere chronische Pankreatitis, HIV-Infektion, Zollinger-Ellison-Syndrom, Radiotherapie, Graft-versus-Host-Krankheit, Einnahme bestimmter Medikamente (Neomycin, Colchizin, Phenytoin, Phenformin, Kaliumchlorid als Retardpräparat), Alkohol

(D) Gestörter Cobalamin-Stoffwechsel: kongenitales Fehlen oder kongenitale Anomalie des Transcobalamin II (TCII), kongenitale Methylmalonazidurie, Lachgas-Inhalation

(E) Arzneimittel mit Auswirkungen auf den Cobalamin-Stoffwechsel: p-Aminosalicylsäure, Metformin, Phenformin, Colchizin, Neomycin

Literatur

Megaloblastäre Anämie


1. Hoffbrand A.V. (1999): Megaloblastic anaemia. In: Hoffbrand A.V., Lewis S.M., Tuddenham E.G.D. (Editors):  Postgraduate Haematology. 4th Edition. Oxford, UK. Butterworth Heinemann; 47–67.
2. Rasmussen K., Moller J. (2001): Methodologies of testing. In: Carmel R., Jacobsen D.W. (Editors): Homocysteine in health and disease. Cambridge, UK. Cambridge University Press; p. 199–211.
2. Clarke R., Grimley Evans J., Schneede J., et al (2004):  Vitamin B12 and folate deficiency in later life. Age und Ageing, 33, p. 34–41.



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