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Welche Erkrankung liegt dieser unklaren Anämie zugrunde? Akute monoblastische Leukämie
Multiples Myelom
Denguefieber
B-Zell lymphatische Leukämie (B-ALL)

Fall des Monats - Online Version:

DIE RICHTIGE ANTWORT AUF DAS NOVEMBER-QUIZ LAUTET:

Multiples Myelom

Scattergramme und Mikroskopie

Hintergrund: Eine 52-jährige Frau wurde mit einer Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytose unklarer Ursache eingeliefert.

Die Population hochfluoreszierender, mononukleärer Zellen im WDF-Scattergramm deutete auf das Vorhandensein von Blasten oder abnormalen Lymphozyten hin.
Kernhaltige rote Blutzellen (Nucleated Red Blood Cells, NRBC) wurden im WNR-Scattergramm detektiert.
Das Vorhandensein abnormaler Lymphozyten war im WPC-Scattergramm sichtbar und löste das Flag „Abn Lympho?“ aus.
Die große Population von Lymphozyten mit hohem Lipidgehalt bestätigte das Vorhandensein abnormaler Lymphozyten. Blasten wurden nicht detektiert.
Peripherer Blutausstrich
Knochenmarkausstrich

Tabelle

Interpretation und Differenzialdiagnose

Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

  • Lymphozytose: LYMPH# und LYMPH% erhöht
  • Auffälliges WDF-Scattergramm: Vorhandensein einer anomale Population oberhalb der Monozyten
  • Thrombozytopenie und Anämie: PLT-I und PLT-F erniedrigt; HGB erniedrigt
  • Vorliegen anomaler Lymphozyten: „Abn Lympho?“-Flag

 

Fallgeschichte

Eine 52-jährige Frau wurde aufgrund von Abgeschlagenheit, Knochenschmerzen und rekurrenten Infektionen ins Krankenhaus eingeliefert. In den vorausgegangenen zwölf Monaten hatte sie drei Knochenfrakturen erlitten. Es wurde eine Blutuntersuchung angeordnet, an die sich ausgehend von den Ergebnissen eine Knochenmarkpunktion anschloss.

Fallergebnisse

Die Blutuntersuchung ergab eine unklare normochrome Anämie – die Werte für MCH und HYPO-He waren unauffällig – mit Thrombozytopenie und leichter Leukozytose. Die Retikulozytenzahl war im Normalbereich, aber im WNR-Scattergramm wurden kernhaltige Erythrozytenvorstufen festgestellt. Dies war als Ausdruck einer Störung des Knochenmarks zu werten und erlaubte bereits den Ausschluss von Dengue-Fieber als Krankheitsursache: Bei einem hämorrhagischen Fieber mit Anämie wäre die Retikulozytenzahl hoch gewesen.

Oberhalb der Monozyten war im Scattergramm des WDF-Kanals eine große Population mononukleärer, hochfluoreszenter Zellen zu sehen, wodurch das Verdachtsflag „Blasts/Abn Lympho?“ für anomale Lymphozyten oder Blasten ausgegeben wurde. Dies löste eine Reflex-Messung mit dem WPC-Kanal aus. Dabei wurden keine Blasten detektiert, d. h., im für die Blasten typischen Bereich der WPC-Scattergramme wurden keine Zellen gefunden. Allerdings war im SSC-FSC-Scattergramm ein von der Norm abweichendes Verhältnis zwischen den zwei Lymphozytenpopulationen erkennbar: Die Lymphozytenpopulation mit erhöhter Anzahl an Membranlipiden und geringer Vorwärtsstreuung war verhältnismäßig groß, was auf das Vorliegen von anomalen, neoplastischen Lymphozyten hindeutete. Aus diesem Grund wurde das „Abn Lympho?“-Flag ausgelöst.

Bei einer akuten monoblastischen Leukämie oder einer lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ hätte ein auffälliges WDF-Scattergramm vorgelegen, allerdings wäre anstelle der hier vorliegenden, separaten mononukleären Population oberhalb der Monozyten eine anomale Population zwischen den Lymphozyten und Monozyten sichtbar gewesen. Im Falle einer akuten monoblastischen Leukämie wäre die Blastenerkennung am zugehörigen Gate im WPC-Kanal positiv ausgefallen, und im Falle einer lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ hätte die Messung im WPC-Kanal eine auffällige Lymphozyten-/Blastenpopulation (mit einem größeren zellulären Volumen) sowie ein normales Lymphozytenverhältnis im FSC-SSC-Scattergramm des WPC-Kanals ergeben.

Die im Analysengerät beobachteten anomalen Zellen des multiplen Myeloms (MM) weisen eine hohe Zytoplasmaaktivität auf. Diese geht wahrscheinlich auf die Antikörperproduktion zurück und erklärt die hohe Fluoreszenzintensität der Zellen. Das Vorhandensein von unreifen Granulozyten, kernhaltigen Erythrozytenvorstufen, erniedrigten Thrombozytenzahlen mit einem geringen Anteil an unreifen Thrombozyten (IPF), einer Anämie und von niedrigen Retikulozytenzahlen ist mit einer Knochenmarkinfiltration durch neoplastische Zellen zu erklären, die zu einer Suppression der normalen Hämatopoese führt. Die verstärkte Aktivierung der Neutrophilen (NEUT-SFL erhöht) kann ein Anzeichen für eine interkurrierende Infektion sein, ein Umstand, der bei Knochenmarksuppression infolge von malignen hämatologischen Erkrankungen häufig anzutreffen ist.

In den Ausstrichen des peripheren Bluts und Knochenmarks waren mononukleäre Zellen zu sehen, die ein zugunsten des Zytoplasmas verschobenes Zytoplasma-Kern-Verhältnis aufwiesen und Ähnlichkeit mit Plasmazellen hatten. Der Nachweis von hohen Konzentrationen an monoklonalen Immunglobulinen im Blut und Urin bestätigte die Diagnose eines multiplen Myeloms.

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.

 

Akute monoblastische Leukämie

Die akute monoblastische Leukämie ist eine Form der myeloischen Leukämie, bei der mehr als 80 % der Leukämiezellen Monoblasten sind. Bei den Patienten zeigen sich in der Regel die üblichen AML-Symptome: Abgeschlagenheit, Blässe und Infektanfälligkeit. Eine normozytäre, normochrome Anämie ist häufig vorhanden, ebenso wie eine Thrombozytopenie verschiedenen Schweregrads. Auch eine Leukozytose kann beobachtet werden, und im peripheren Blut zirkulieren Blasten.

Blutproben von Patienten mit akuter monoblastischer Leukämie zeigen eine Auffälligkeit im WDF-Kanal zwischen den Lymphozyten- und Monozytenpopulationen, jeweils abhängig von der Gesamtzahl an Monoblasten, unreifen Monozyten (Promonozyten) und reiferen Monozyten. Dieses Bild zeigt sich bei der vorliegenden Patientin nicht; vielmehr findet sich bei dieser eine separate Population oberhalb der Monozyten. Daneben konnte die WPC-Messung auch nicht das Vorliegen von Blasten bestätigen (keine Messung durch das zugehörige Gate).

Monoblasten sind große Zellen mit abundantem Zytoplasma, allerdings fällt bei ihnen das Zytoplasma-Kern-Verhältnis im Vergleich zu den hier untersuchten peripheren Blutzellen geringer aus.

 

Lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ

Die akute lymphatische Leukämie von B-Zell-Typ (B-ALL) ist eine der weniger häufigen lymphatischen Neoplasien. Sie tritt am häufigsten im Kindesalter auf, kann jedoch auch bei Erwachsenen beobachtet werden. Bei Patienten mit B-ALL imponieren typischerweise Symptome im Zusammenhang mit einer Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie infolge der Infiltration des Knochenmarks durch Tumorzellen.

Im WDF-Scattergramm erscheinen die B-Lymphoblasten als eine anomale Population angesiedelt zwischen den Lymphozyten und Monozyten. Proben von Patienten mit B-ALL rufen im WPC-Kanal stets das Flag „Blasts?“ hervor, ausgelöst durch die B-ALL-Lymphoblasten, die ein größeres Zellvolumen besitzen.

 

Dengue-Fieber

Das Dengue-Fieber ist eine von Stechmücken (Moskitos) übertragene Virusinfektion, die in tropischen und subtropischen Regionen endemisch ist.

Die charakteristischen klinischen Manifestationen der Erkrankung reichen von einem selbstlimitierenden Dengue-Fieber bis hin zu einem hämorrhagischen Dengue-Fieber mit Schocksyndrom. Die typischen Laborbefunde sind Leukopenie und Thrombozytopenie. Der Viruskontakt ruft eine spezifische Immunreaktion hervor, die durch eine reaktive Lymphozytose gekennzeichnet ist, die zu einem „Atypical Lympho?“-Flag führen würde. Bei einem hämorrhagischen Fieber wäre die Retikulozytenzahl erhöht, was bei diesem klinischen Fall jedoch nicht zu beobachten war.

Somit ist die Diagnose einer akuten Dengue-Virusinfektion hauptsächlich eine klinische Diagnose. Labordiagnostisch kann bei dem vorgelegten Fall ein Dengue-Fieber ausgeschlossen werden, da anomale und nicht atypische Lymphozyten nachgewiesen wurden.

Grunderkrankung

Das multiple Myelom (MM) ist eine maligne Erkrankung der Plasmazellen und macht circa 10 % aller hämatologischen Malignitäten aus. Die Krankheit ist nicht heilbar und hat eine 5-Jahres-Überlebensrate von 45 %. Das multiple Myelom ist für rund 20 % der Todesfälle als Folge von malignen hämatologischen Erkrankungen und für 2 % der Todesfälle durch Krebs insgesamt verantwortlich. Der Altersgipfel für den Krankheitsbeginn liegt bei 65 bis 70 Jahren, wobei Männer häufiger als Frauen betroffen sind.

Zur Erkrankung kommt es durch die maligne Transformation einer in einem Lymphknoten angesiedelten Postkeimzentrums-B-Zelle. Der transformierte B-Zell-Vorläufer migriert schließlich in das Knochenmark, in welchem das für die terminale Plasmazelldifferenzierung benötigte Mikromilieu herrscht. Die aus diesem Prozess hervorgehenden malignen Plasmazellen des multiplen Myeloms habe eine geringe Proliferationsrate, und der Klon ist örtlich auf das Knochenmark beschränkt. MM wird in der Regel erst diagnostiziert, wenn die Plasmazellen mehrere disseminierte Tumoren innerhalb des Knochenmarks gebildet haben und sich zusätzlich Endorganschäden zeigen, wie unter anderem lytische Knochenläsionen und eine Nierenfunktionsstörung.

Die malignen Plasmazellen sezernieren pathologische monoklonale Proteine – die sogenannten M-Proteine –, deren Vorliegen im Serum oder Urin eine wichtige Entscheidungsgröße bei der Diagnose des multiplen Myeloms ist. Die malignen Plasmazellen können Immunglobulin-Schwerketten und -Leichtketten, nur Leichtketten oder in seltenen Fällen keine der beiden Ketten produzieren. Bei Letzterem spricht man von einem nichtsekretorischen Myelom. Die pathologischen Proteine werden mithilfe der Serum- oder Urin-Proteinelektrophorese nachgewiesen, wobei sie eine dichte, diskrete Bande im Gel bilden. Neben den M-Proteinen können maligne Plasmazellen außerdem einen weiteren pathologischen Proteintyp absondern: das Beta-2-Mikroglobulin.

Die üblichen MM-Symptome sind:

  • Infektanfälligkeit infolge des funktionell beeinträchtigten Immunsystems.
  • Knochenschmerzen und -frakturen. Die Plasmazellen stimulieren die Osteoklasten, sodass es zu Knochenläsionen und einer erhöhten Knochenbrüchigkeit kommt.
  • Hyperkalzämie als Resultat der Knochenresorption. Die Hyperkalzämie wiederum beeinträchtigt die Nierenfunktion, die bereits durch die M-Proteine negativ beeinflusst wird. In schweren Fällen kann dies zu einem Nierenversagen führen.
  • Abgeschlagenheit als Konsequenz aus der Anämie, die durch das Einwandern der malignen Plasmazellen in das Knochenmark ausgelöst wird.

Die üblichen Blutbefunde sind Leukopenie und Thrombozytopenie. Bei den ausgestrichenen Erythrozyten des peripheren Bluts zeigt sich in mehr als 50 % der Fälle eine Rouleaux-Bildung („Geldrollenbildung“). Ursache dafür ist eine erhöhte Proteinkonzentration im Serum. Meist erstreckt sich das multiple Myelom ausschließlich auf das Knochenmark, sodass die malignen Plasmazellen nur selten im peripheren Blut festzustellen sind. Bei bis zu 10 % der MM-Fälle sind jedoch im Blut zirkulierende maligne Plasmazellen nachweisbar. Dieses Krankheitsbild ist auch als Plasmazellleukämie definiert. Diese Fälle imponieren durch eine leichte Leukozytose, Anämie und Thrombozytose. Darüber hinaus sind die malignen Plasmazellen als hochfluoreszente, anomale Lymphozyten oberhalb der Monozytenwolke im WDF-Scattergramm nachweisbar. Bei der Messung im WPC-Kanal wird das Flag „Abn Lympho?“ ausgelöst. Das Vorhandensein von zirkulierenden, malignen Plasmazellen wird beim multiplen Myelom mit einer ungünstigen Prognose assoziiert.

Literatur

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (2008): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon
  2. Fuchs R and Thomalla J (2005): Manual of “Mikroskopierkurs Hämatologie”: 103-104
  3. Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. (2010): Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood; 115:453
  4. WHO. Dengue hemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention, and control. 2nd ed. Geneva: World Health Organization, 1997.
  5. Teixeira MG, Baretto ML (2009): Diagnosis and management of dengue. BMJ, 339:b4338
  6. Rajkumar SV, Merlini G, San Miguel J. (2012): Haematological cancer: Redefining myeloma. Nat Rev Clin Oncol 9:494
  7. Kariyawasan CC, Hughes DA, Jayatillake MM, Mehta AB (2007): Multiple myeloma: causes and concequences of delay in diagnosis. QJM 100:636

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