DARMKREBSFRÜHERKENNUNG

Darmkrebs gehört zu den am häufigsten diagnostizierten Krebserkrankungen in Deutschland. Dabei ist er bei frühzeitiger Erkennung durchaus vermeidbar. Mittels immunchemischer Tests (iFOB-Test) auf Hämoglobin im Stuhl werden geringe Mengen menschlichen Blutes im Stuhl nachgewiesen.

Gemäß der Krebsfrüherkennungs-Richtlinie haben Versicherte seit dem 1. April 2017 Anspruch auf iFOB-Tests anstelle des bisherigen Guajak-Tests, da diese Blutspuren im Stuhl deutlich besser nachweisen. Patienten können den Test ab einem Alter von 50 jährlich und ab 55 alle zwei Jahre kostenfrei bei ihrem Hausarzt, Internisten, Gynäkologen bzw. Urologen durchführen.

Das von Sysmex angebotene Proben-Röhrchen SENTiFIT pierceTube ermöglicht dem Patienten eine sichere und einfache Durchführung des Stuhltests. Das Labor wiederum profitiert von einer schnellen und hygienischen Abarbeitung der Proben dank dem auf das Röhrchen abgestimmten Analyser Sentifit 270. Informieren Sie sich über den iFOBT-Test unter www.darmkrebs-screening.eu.

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Was steckt hinter dieser auffälligen Parameterkonstellation? Hämolytischer Transfusionszwischenfall auf Grund einer ABO-Inkompatibilität
Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
Sepsis mit autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA) durch Mykoplasmen
Megaloblastäre Anämie

Fall des Monats – Online Version:

Die richtige Antwort auf das April-Quiz lautet:

Mycoplasma-induzierte Sepsis mit autoimmuner hämolytischer Anämie (AIHA)

Scattergramme und Mikroskopie

Fallgeschichte: 

Eine 45-jährige Frau unterzog sich nach einem Sportunfall einem orthopädischen Eingriff. Die Konvaleszenz verlief gut, bis sie nach zwei Tagen Fieber bekam. Am darauffolgenden Tag verschlechterte sich ihr Zustand stark mit Kurzatmigkeit, erhöhter Herzfrequenz und Blutdruckabfall. Sie wurde mit einem septischen Schock in die Intensivstation eingewiesen.

 

Tabelle

 

 

Interpretation und Differentialdiagnose

Diese Antwort lässt sich folgendermaßen ableiten:

 

  • Normochrome, normozytäre Anämie: reduzierte HGB und RBC, normale RBC-He (Ersatz für MCH)
  • Retikulozytose
  • Gleiche Werte für Gesamthämoglobin (HGB) und zelluläres Hämoglobin (HGB-O)
  • Verdacht auf Hämagglutination
  • Fehlen von Fragmentozyten
  • Kein HYPER-He-Anstieg

 

 

Fallgeschichte

 

Fallergebnis

Aufgrund eines abweichenden RBC-Histogramms, eines sehr geringen RBC-Werts und stark erhöhter MCH- und MCHC-Werte wurde eine Hämagglutination vermutet. Dies führte zur Auslösung des „RBC-Agglutination?“-Flags. Zudem lag der RBC-Wert im Impedanzkanal (RBC = 0,67 x 1012/l) wesentlich niedriger als der Wert des RET-Kanals (RBC-O = 2,38 x 1012/l). Das Vorhandensein von RBC-Aggregaten wurde mikroskopisch bestätigt (nicht abgebildet), was darauf hinwies, dass der RBC- und der HCT-Wert aus dem Impedanzkanal falsch waren und damit auch alle von diesen Werten abgeleiteten Parameter.

 

Die korrekten Werte wurden folgendermaßen bestimmt:

- Der korrekte RBC-Wert ließ sich aus dem RET-Kanal (RBC-O) ableiten, da sich bei der höheren Temperatur (>37 °C) in der RET-Reaktionskammer RBC-Aggregate auflösen: RBC-O = 2,38 x 1012/l

- Der R-MFV-Wert (häufigstes Volumen der Erythrozyten), ein aus dem Impedanzkanal abgeleiteter Serviceparameter, konnte den MCV-Wert in diesem Fall ersetzen: R-MFV = 97,5 fl (daher war das Macrozytose-Flag hier falsch)

- Der HCT-Wert konnte ausgehend von den R-MFV- und RBC-O-Werten korrigiert werden: HCT-CALC = R-MFV x RBC-O = 0,232 l/l

- Das Erythrozyten-Hämoglobinäquivalent (RBC-He) aus dem RET-Kanal ist gleich der mittleren zellulären Hämoglobinkonzentration (MCH): RBC-He = 32,6 pg

- Der MCHC-Wert konnte ausgehend von den RBC-He - und RMFV-Werten korrigiert werden: MCHC-O = HGB-O / HCT-CALC = (RBC-He x RBC-O) / (R-MFV x RBC-O) = RBC-He / R-MFV = 334 g/l

- Die absolute Retikulozytenkonzentration konnte ausgehend von den RET%- und RBC-O-Werten korrigiert werden: RET-CALC = RET% x RBC-O = 321,3 x 109/l

 

Die daraus resultierenden Werte zeigten, dass die Patientin unter einer normochromen normozytären Anämie mit Retikulozytose litt, was auf eine angemessene Reaktion des Knochenmarks schließen lies. Dies wies auf eine Zerstörung von Erythrozyten hin, die entweder auf einen Blutverlust oder eine Hämolyse zurückgehen kann.

 

Zudem wurden eine Eosinophilie und atypische Lymphozyten beobachtet, ein Hinweis auf eine Infektion (der WPC-Kanal war nicht verfügbar, so dass keine WPC-Reflex-Messung durchgeführt wurde; sie hätte zum Entfernen des „Blasten/Abn Lympho?“-Flag geführt). Die großen Mengen unreifer Granulozyten (IG% = 8,6 %) und NRBC (37,5 %) weisen auf eine massive Knochenmarkbelastung hin. Zudem wurde eine Thrombozytopenie festgestellt. 

 

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die normochrome, normozytäre Anämie mit effektiver Erythrozytose, gleichen Werten für zelluläres Hämoglobin und Gesamthämoglobin sowie das Fehlen von Erythrozytosenfragmenten eine extravasale hämolytische Anämie nahelegten. Daher konnten eine Megaloblastenanämie (keine effektive Knochenmarkreaktion), ein Transfusionszwischenfall (intravasale Hämolyse) und ein hämolytisches urämisches Syndrom (HUS – mit Fragmenten und intravasaler Hämolyse) ausgeschlossen werden.

 

 

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend

 

Hämolytisches urämisches Syndrom (HUS)

Das HUS gehört zu den mikroangiopathischen hämolytischen Anämien (MAHA), einer Untergruppe der hämolytischen Anämien und wird durch bakterielle Toxine hervorgerufen, die die Endothelschicht kleiner Blutgefäße in zahlreichen Organen schädigen, was zu Fibrinablagerungen und Thrombozytenaggregation führt. Die Erythrozyten werden bei der Passage durch diese Gefäße zerfetzt und fragmentiert, und es kommt zu einer intravasalen Hämolyse. Das Ergebnis wären eine normochrome, normozytäre Anämie und eine daraus folgende Retikulozytose durch eine gesteigerte Erythropoese durch das Knochenmark, wie sie hier vorliegt. Jedoch wurden bei dieser Patientin keine fragmentierten Erythrozyten gefunden. Zudem hätte eine intravasale Hämolyse zu extrazellulärem Hämoglobin im Blut geführt und damit zu unterschiedlichen HGB- und HGB-O-Werten: Das extrazelluläre Hämoglobin wäre nur beim HGB-Wert miterfasst worden, denn die Zellen werden vor der optischen Dichtemessung zerstört, nicht jedoch beim HGB-O-Wert, denn hier wird nur das intrazelluläre Hämoglobin gemessen. Zudem tritt das HUS, anders als eine autoimmune hämolytische Anämie, normalerweise nicht zusammen mit einer Kälteagglutinin-induzierten Erythrozytenaggregation auf, so dass die RBC-I- und RBC-O-Werte gleich wären. Die Diagnose hämolytisches urämisches Syndrom ist daher unwahrscheinlich.

 

Hämolytischer Transfusionszwischenfall durch ABO-Inkompatibilität

Die häufigste Ursache eines hämolytischen Transfusionszwischenfalls ist eine ABO-Inkompatibilität nach einer unvorsichtigen, inkompatiblen Bluttransfusion. Dies führt zu einem medizinischen Notfall, denn die Spendererythrozyten werden schnell vom Immunsystem des Empfängers zerstört. Wie bei einem HUS, wäre das Ergebnis eine normochrome, normozytäre Anämie und eine Retikulozytose. Da die Spendererythrozyten in den Blutgefäßen des Empfängers zerstört würden, wäre im Blut freies Hämoglobin vorhanden, und der HGB-Wert wäre, wie oben erläutert, höher als der HGB-O-Wert. Zudem wäre nach einem hämolytischen Transfusionszwischenfall keine Erythrozytenaggregation zu erwarten, und RBC-I- und RBC-O-Wert wären gleich. Dadurch konnte diese Diagnose ebenfalls ausgeschlossen werden.

 

Megaloblastenanämie

Die „klassischen“ RBC-Parameter scheinen auf eine hyperchrome makrozytäre Anämie hinzuweisen (hoher MCV-Wert, sehr hoher MCH-Wert), wie bei einer Megaloblastenanämie. Zudem wurde hier eine reduzierte Thrombozytenzahl beobachtet, möglicherweise die Folge einer ineffizienten Thrombopoese, verursacht durch gestörte DNA-Synthese und -Zusammenbau, was häufig mit einer Megaloblastenanämie in Verbindung gebracht wird. Sie führt jedoch auch zu einer ineffizienten Erythropoese und daher zu normalen oder reduzierten RET%/#-Werten. Bereits vor der Korrektur anhand des RBC-O-Werts sind RET% und RET# erhöht, was auf eine adäquate Knochenmarkreaktion auf die Anämie verweist. Zudem treten bei einer Megaloblastenanämie große Erythrozyten auf, die große Mengen Hämoglobin enthalten und zu einer großen Fraktion hyperchromer RBC führen. Daher kann anhand des normalen HYPER-He- und des hohen RET%/#-Werts bei dieser Patientin eine Megaloblastenanämie ausgeschlossen werden. Außerdem tritt eine Megaloblastenanämie, anders als eine autoimmune hämolytische Anämie, normalerweise nicht zusammen mit einer Kälteagglutinin-induzierten Erythrozytenaggregation auf, so dass die RBC-I- und RBC-O-Werte gleich wären.

Grunderkrankung

Sepsis

Der Begriff „Sepsis“ beschreibt ein ganzes Spektrum an Erkrankungen, die aus der Immunantwort eines Patienten auf eine Infektion resultieren. Die Sepsis ist gekennzeichnet durch eine systemische Entzündung und Störungen der Hämostase (1). Die Schwere einer Sepsis kann von einer Infektion mit der Folge einer systemischen Entzündungsantwort bis hin zu akutem Organversagen, bzw. multiplem Organversagen und schließlich zum Tod bei einem großen Prozentsatz der Patienten reichen (2). Eine Sepsis ist eine der wesentlichen Erkrankungs- und Todesursachen in Intensivstationen weltweit, insbesondere bei alten, immundefizienten und schwerkranken Patienten (3, 4). Die wichtigsten prädisponierenden Faktoren sind eine zytotoxische Chemotherapie, maligne Erkrankungen, schwere Traumata, Verbrennungen, Diabetes mellitus, Nieren- und Leberinsuffizienz. Die Mortalitätsraten variieren von 40 % bei einer unkomplizierten Sepsis bis 80 % bei septischem Schock und Multiorganversagen (5). Schätzungsweise sind jährlich 500.000 Patienten in den USA und in Europa betroffen. Die Sepsis verschlingt daher einen nicht unerheblichen Teil der Ressourcen in der Intensivbehandlung und stellt nach wie vor ein Problem dar (6).

Hauptdefinitionen des SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrom) und der Sepsis:

1. Das SIRS ist definiert als klinische Antwort des Organismus auf eine Vielzahl von Angriffen, darunter auch Infektionen. Die vier Kriterien, die üblicherweise ein SIRS kennzeichnen, sind:

 a) Temperatur > 38 °C oder < 36 °C

 b) Herzfrequenz > 90 Schläge/Minute

 c) Atemfrequenz > 20/min oder PaCO2 < 32 mmHg

 d) WBC > 12 x 109 /l oder < 4 x 109 /l oder Linksverschiebung der Granulopoese.

Eine Reihe weiterer klinischer Merkmale, die auf eine physiologische Dekompensation hinweisen (veränderter Geisteszustand, Ileus) und Veränderungen der Laborparameter (Procalcitonin, C-reaktives Protein, Kreatinin und verschiedene Cytokine) kamen kürzlich hinzu (7-9).

2. Man spricht von einer Sepsis, wenn zusätzlich zu mindestens drei SIRS-Kriterien eine Infektion besteht. Der Übergang zwischen SIRS und Sepsis ist durch den Nachweis eines Pathogens gegeben.

3. Bei einer schweren Sepsis bestehen Anzeichen einer Unterversorgung mit Anzeichen einer Funktionsstörung von einem oder mehreren der folgenden Organe und Organsysteme: Herzkreislaufsystem, Atemwege, zentrales Nervensystem, Nieren, Leber. Es kann auch eine Störung der Hämostase vorliegen.

4. Bei einem septischen Schock kommt es zusätzlich zu einer schweren Sepsis zu Hypotonie (mit einem systolischen Blutdruck unter 90 mmHg) trotz angemessener Volumengabe. Bei akut erkrankten Patienten können Sepsis und SIRS zu einem Multiorganversagen (Multiple Organ Dysfunction Syndrome – MODS) führen. In einem solchen Fall kann die Homeostase nicht ohne Intervention erhalten werden. Es gibt Anzeichen dafür, dass eine Änderung in der Hämostase eine wichtige Rolle bei vielen mit SIRS in Zusammenhang stehenden Beschwerden eine Rolle spielt.

 

Klinische und labortechnische Merkmale einer Sepsis

Zur Diagnosestellung Sepsis muss eine Infektion vorliegen. Die häufigsten Infektionen betreffen die Atemwege, das Abdomen und die Blutbahn. Mehr als 90 % von ihnen werden durch Bakterien hervorgerufen, wobei sich gram-negative und gram-positive Bakterien in etwa die Wage halten. Gelegentlich sind Pilze, insbesondere Candida-Pilze verantwortlich. Eine präzise mikrobiologische Diagnose ist unerlässlich, damit eine geeignete und wirksame antibakterielle Behandlung erfolgen kann.

Zu den biologischen Infektionsmarkern gehören der Neutrophilenwert, das C-reaktive Protein (CRP) und Procalcitonin (PCT). Bei einer Krankenhauspopulation ist der Neutrophilenwert nicht sensitiv genug, um eine Sepsis von anderen Ursachen eines erhöhten Neutrophilenwerts zu unterscheiden. CRP- und PCT-Tests korrelieren gut mit dem Grad der Entzündungsreaktion und sind besonders bei der Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung hilfreich (10, 11). Studien bei ICU-Patienten zeigten, dass ein CRP-Grenzwert ab 50 mg/l eine Sensitivität von 98,5 % und eine Spezifität von 75 % (12) sowie ein PCT-Grenzwert ab 1,5 ng/ml eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 73 % für die Erkennung einer Sepsis haben (13). Die geringe Spezifität weist darauf hin, dass solche Marker alleine nicht für die Unterscheidung einer Sepsis von anderen Ursachen von SIRS ausreichen.

Eine wichtige Komponente der systemischen Entzündungsreaktion ist die Freisetzung von Cytokinen (14). Trotzdem sind sowohl Cytokine als auch ihre löslichen Rezeptoren bei Patienten mit Malaria, Verbrennungen, Traumata, Pankreatitis, Herzinsuffizienz, Nierenimplantat-Abstoßung und nach chirurgischen Eingriffen stark erhöht, so dass ein solcher Anstieg nicht spezifisch ist. Zudem gibt es einen komplexen Zusammenhang zwischen Cytokinen und ihren Inhibitoren und Antagonisten. Daher müssen bei der Bewertung der Entzündungswege die entzündungsfördernden und -hemmenden Faktoren, die jeden Pfad beeinflussen mit einbezogen werden. Es scheint daher sinnvoller zu sein, die Cytokin-Balance zu Beginn der Sepsis zu ermitteln und im weiteren Verlauf zu verfolgen.

Nach der Diagnose Sepsis muss der Arzt den Patienten auf akute Organ-Funktionsstörungen hin untersuchen (schwere Sepsis), was sich häufig an den klinischen Symptomen eines Patienten erkennen lässt. In manchen Fällen bestätigen Labordaten oder die Ergebnisse einer invasiven Überwachung diese Diagnose. Eine kardiovaskuläre Funktionsstörung ist durch Tachykardie, Hypotonie, einen erhöhten zentralvenösen Druck und einen gesteigerten Okklusionsdruck der A. pulmonalis gekennzeichnet. Eine Atemfunktionsstörung ist gekennzeichnet durch Tachypnoe, Hypoxämie, reduzierte Sauerstoffsättigung und ein verringertes Verhältnis des arteriellen Sauerstoffwerts gegenüber dem inspirierten Sauerstoff. Ein Ikterus, erhöhte Leberenzyme, Hypoalbuminämie und eine erhöhte Prothrombinzeit weisen auf eine Leberfunktionsstörung hin. Veränderungen des Bewusstseins, Verwirrung, Psychose oder Delirium sind Anzeichen einer Funktionsstörung des zentralen Nervensystems. Nierenfunktionsstörungen zeigen sich durch Oligurie, Anurie und erhöhte Kreatininwerte. Eine hämatologische Funktionsstörung ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie, abweichende Koagulationstests, reduzierte Protein C-Werte und erhöhte D-Dimerwerte. Die Schwere einer Sepsis steht zwar im Zusammenhang mit dem Grad der Funktionsstörungen an den Organen, die Progression lässt sich trotzdem häufig nicht vorhersagen.

 

Pathophysiologie der Sepsis

Die Pathophysiologie der Sepsis ist komplex und ergibt sich aus dem Zusammenwirken aus Immun-, Entzündungs- und Hämostasemediatoren. Bereits in einem frühen Stadium der septischen Kaskade wird das Gefäßendothel direkt durch die Wirts-Immunantwort geschädigt: Es wird ein Übermaß an entzündungsfördernden Mediatoren freigesetzt, was zu einer Funktionsstörung des Gefäßendothels, dem so genannten „Capillary Leak-Syndrom“ führt. Dies wirkt sich negativ auf die normalen Gewebefunktionen aus und führt zu Gewebeschäden und Organfunktionsstörungen (15-17). Außerdem kommt es durch die Beschädigung des Gefäßendothels zu einer Exposition der subendothelialen Strukturen mit Freisetzung von Gewebefaktor, welche die Bildung von Blutgerinnseln auslöst (18, 19). Mit zunehmender Schwere der Sepsis wird auch die Koagulopathie ernster, und bei einem septischen Schock zeigen sich in den Laborwerten ein massiver Protein C-Mangel, eine verlängerte Prothrombinzeit und eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit, erhöhte Fibrinmonomere, reduziertes Fibrinogen und natürlich erhöhte D-Dimerwerte. Eine disseminierte intravasale Koagulation bei einer Sepsis wird in der Regel mit einem Multiorganversagen in Verbindung gebracht und steht für eine sehr schlechte Prognose.

 

Erworbene hämolytische Anämie

Unter Hämolyse versteht man das frühzeitige Absterben von Erythrozyten. Normalerweise wird der Abbau von roten Blutkörperchen durch die Bildung neuer aufgewogen. Wenn die Geschwindigkeit des Abbaus die Fähigkeit zur Erythropoese des Knochenmarks übersteigt, entwickelt der Patient eine Anämie.

Man differenziert hämolytische Anämien nach dem Ort ihres Auftretens:

1. Die intravasale hämolytische Anämie zeigt sich in den Blutgefäßen.

2. Eine extravasale hämolytische Anämie tritt in anderen Organen auf, insbesondere in Organen, die am normalen Abbau und dem Abtransport alternder Erythrozyten beteiligt sind (d. h. im retikuloendothelialen System mit Milz und Leber).

Bei einer alternativen Klassifizierung nach Ätiologie werden zwei Hauptgruppen unterschieden: erbliche und erworbene hämolytische Anämie. Die erworbene hämolytische Anämie kann weiter eingeteilt werden in die immunvermittelte hämolytische Anämie, die sowohl autoimmun- und alloimmunvermittelte Ursachen umfasst und hämolytische Anämien mit Ursachen außerhalb des Immunsystems:

1. Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) vom Wärmetyp:

a) Idiopathisch (am häufigsten)

b) In Verbindung mit einer Autoimmunerkrankung (z. B. Lupus erythematodes)

c) Lymphoproliferative Erkrankungen

d) Infektionen

2. AIHA vom Kältetyp:

a) Idiopathisches Kälteagglutinin-Syndrom

b) Infektionen (z. B. infektiöse Mononukleose)

c) Paroxysmale Kältehämoglobinurie

3. Alloimmune hämolytische Anämie

a) Hämolytische Anämie bei Neugeborenen

b) Alloimmune hämolytische Reaktion auf eine nicht kompatible Bluttransfusion

4. Medikamentös induzierte Immunhämolyse: Durch hohe Dosierungen von Penicillin kann es beispielsweise zu einer Immunantwort gegen mit dem Medikament behaftete Erythrozyten kommen.

5. Nicht immunvermittlete erworbene hämolytische Anämie:

a) Direkte hämolytische Wirkung durch Medikamente oder Toxine

b) Mechanische Hämolyse durch künstliche Herzklappen oder intensive chirurgische Eingriffe an Blutgefäßen

c) Mikroangiopathische hämolytische Anämie mit Schädigung der Erythrozyten durch in Mikrogefäßen abgelagerte Fibrinstränge (z. B. disseminierte intravasale Koagulopathie, hämolytisches urämisches Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenische Purpura)

d) Hämolytische Anämie aufgrund einer Infektion, beispielsweise mit Parasiten der Erythrozyten (Malaria, Babesiose) oder als direkte oder indirekte Auswirkung anderer pathogener Organismen im Blutstrom

e) Hämolytische Anämie durch erworbene Zellmembrandefekte, wie paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie oder bestimmte Formen von Lebererkrankungen

Literatur

  1. Mesters et al. (1996): Increase of plasminogen activator inhibitor levels predicts outcome of leukocytopenic patients and sepsis. Thromb Haemost 75(6): 902-907
  2. Brun-Buisson et al. (1995): Incidence, risk factors, and outcome of severe septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. JAMA 274(12): 968-974
  3. Friedman et al. (1998): Has the mortality of septic shock changed with time? Crit Care Med 26(12): 2078-2086
  4. Sands et al. (1997): Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers. JAMA 278(3): 234-240
  5. Salvo et al. (1995): The Italian SEPSIS study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 21(Suppl 2): S244-249
  6. Angus et al. (2001): Epidemiology of severe sepsis in the united States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 29(7): 1303-1310
  7. Levy et al. (2003): 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 31(4): 1250-1256
  8. Society of Critical Care Medicine (2012): International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. www.sccm.org
  9. Angus et al. (2013): Severe Sepsis and Septic Shock. N Engl J Med 369 (9): 840-851
  10. Yentis et al. (1995): C-reactive protein as an indicator of resolution of sepsis in the intensive care unit. Intensive Care Med 21(7): 602-605
  11. Oberhoffer et al. (1999): Sensitivity and specificity of various markers of inflammation for the prediction of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in patients with sepsis. Crit Care Med 27(9): 1814-1818
  12. Povoa et al. (1998): C-reactive protein as an indicator of sepsis. Intensive care Med 24(10): 1052-1056
  13. De Werra et al. (1997): Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necrosis factor receptors, and procalcitonin concentrations: comparisons in patients with septic shock, cardiogenic shock, and bacterial pneumonia. Crit Care Med 25(4): 607-613
  14. Matot and Sprung (2001): Definition of sepsis. Intensive Care Med 27(Suppl 1): S3-9
  15. Lorente et al. (1993): Time course of hemostatic abnormalities in sepsis and its relation to outcome. Chest 103(5): 1536-1542
  16. Astiz and Rackow (1998): Septic shock. Lancet 351(9114): 1501-1505
  17. Wheeler and Bernard (1999): Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med 340(3): 207-214
  18. Carvalho and Freeman (1994): How coagulation defects alter outcome in sepsis: survival may depend on reversing procoagulant conditions. I Crit Illness 9: 51-75
  19. Esmon (2001) The normal role of Activated Protein C in maintaining homeostasis and its relevance to critical illness. Crit Care 5(Suppl 2): S7-S12.

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