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Was steckt hinter dieser Anämie und der Monozytose? Mantelzell-Lymphom, unter Therapie
Folsäuremangel
Postinfektiöse Mononukleose
Chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML)

Fall des Monats – Online Version:

Die richtige Antwort auf das September-Quiz lautet:

Mantelzelllymphom in Behandlung

Scattergramme und Mikroskopie

Hintergrund: Patient mit einer bekannten Erkrankung in Behandlung.

Tabelle

Interpretation und Differentialdiagnose

Diese Antwort lässt sich folgendermaßen ableiten:

  • Anämie: HGB, RBC und HCT niedrig
  • Ausreichende Hämoglobinaufnahme bei der Erythropoese: MCH, MCHC, HYPO-He und RET-He normal
  • Mangelnde Erythropoeserate: RET#, RET% und IRF nicht erhöht
  • Vorliegen maligner Lymphozyten: „Abn Lympho?“-Flag
  • Keine Entzündungsreaktion: Keine Lymphozytose, „Atypical Lympho?“-Flag oder antikörperbildende Lymphozyten (AS-LYMPH% = 0,0)
  • Keine Anzeichen einer Dysplasie: NEUT-GI normal

 

 Fallgeschichte

Ein 63-jähriger Patient mit Mantelzelllymphom hatte eine Chemotherapie erhalten. Nun wurde eine Blutuntersuchung durchgeführt, um die Wirkung der Behandlung zu kontrollieren.

 

Fallergebnisse

Es wurde eine normochrome makrozytäre Anämie festgestellt, die Erythrozytenindizes, die Aufschluss über die Hämoglobinaufnahme bei der Erythropoese geben (MCH, MCHC, MicroR, HYPO-He), waren jedoch alle normal. RET% war leicht erhöht, aber RET# und IRF waren normal, während MCV und MacroR leicht erhöht waren und auf eine unzureichende Reaktion auf die aus der chemotherapiebedingten Zelldestruktion resultierende Anämie hinwiesen. Der WDF-Kanal zeigte eine abweichende Lymphozytenpopulation, was eine WPC-Reflexmessung auslöste. Ein anormal niedriges W1/W2-Verhältnis im SSC-FSC-Scattergramm des WPC-Kanals bestätigte das Vorhandensein anormaler Lymphozyten, so dass ein „Abn Lympho?“-Flag ausgegeben wurde. Der Blutausstrich zeigte Mantelzelllymphomzellen mit sehr heterogener Morphologie, die die Ursache für den falsch hohen Monozytenwert aus dem WDF-Kanal sein könnten. Eine Monozytose als Nebenwirkung der Chemotherapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

 

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend

 

Folatmangel

Die bei diesem Patienten festgestellte leichte Anämie war nicht das Ergebnis einer schlechten Hämoglobinaufnahme bei der Erythropoese, denn MCH, MCHC, HYPO-He und RET-He waren normal. Sie schien mit niedrigen RBC- und HCT-Werten einherzugeben, was entweder ein Hinweis auf den Verlust reifer Erythrozyten oder auf eine reduzierte erythropoetische Aktivität ist. Wie bei einem Vitamin B12-Mangel kommt es auch bei einem Mangel an Folat (auch Vitamin B9 genannt) zu einer Beeinträchtigung der DNA-Synthese und einer daraus folgenden reduzierten Zellvermehrung. Die Folge ist eine makrozytäre Anämie, und in der Tat war der MCV-Wert hier leicht erhöht. HYPER-He und MCH waren jedoch normal, die Bildung von Retikulozyten war nicht verringert und die unreife Thrombozytenfraktion war ebenfalls normal – ein Hinweis auf eine nicht beeinträchtigte thrombozytopoetische Aktivität. Daher konnte ein Folatmangel ausgeschlossen werden.

 

Postinfektiöse Monozytose

Die beobachtete absolute Monozytose kann eine Reaktion auf Infektionskrankheiten/entzündliche Erkrankungen oder eine maligne hämatologische Erkrankung sein. Eine reaktive Monozytose tritt häufig bei Virusinfektionen oder chronischen Infektionen oder Entzündungen auf. In solchen Fällen würde die Monozytose mit einer signifikanten Entzündungsreaktion einhergehen und hätte eine entsprechende Immunreaktion ausgelöst. Reaktive Zeichen wie eine Lymphozytose, ein Anstieg antikörperbildender Zellen (AS-LYMPH) oder ein Flag für atypische Lymphozyten („Atypical Lympho?“) wurden bei diesem Patienten jedoch nicht beobachtet, sodass eine reaktive Erkrankung unwahrscheinlich ist. Das Flag „Abn Lympho?“ wies dagegen auf eine maligne Erkrankung hin.

 

Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)

Bei der CMML handelt es sich um eine klonale Erkrankung mit myelodysplastischen sowie auch myeloproliferativen Merkmalen. Die CMML präsentiert sich hämatologisch heterogen als isolierte Monozytose bis hin zur Myelodysplasie oder als kombinierte myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankung bis hin zu einer eindeutig myeloproliferativen Erkrankung mit Leukozytose und Splenomegalie ähnlich der chronischen myeloischen Leukämie. Ein diagnostisches Kriterium der CMML ist eine Monozytenzahl im peripheren Blut von über 1000/µl, wie sie hier vorliegt, wobei die absolute Leukozytenzahl erhöht, normal oder auch erniedrigt sein kann. Das Vorhandensein anormaler Lymphozyten anstatt von Blasten, das Fehlen von Anzeichen einer Dysplasie (NEUT-GI ist normal) und das hohe Verhältnis neutrophiler Granulozyten zu Monozyten (6,6 hier, dagegen unter 5 bei CMML) machten eine CMML hier unwahrscheinlich.

Grunderkrankung

Mantelzelllymphom (1)

Das Mantelzelllymphom (MCL) ist ein aggressives reifzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das durch das Vorhandensein kleiner bis mittelgroßer CD5-positiver B-Zellen mit unregelmäßigen Kernen gekennzeichnet ist. Bei den meisten Patienten besteht zunächst eine Lymphadenopathie, es kann aber auch der Gastrointestinaltrakt betroffen sein. Wie bei manchen anderen Lymphomen liegt bei den meisten MCL-Fällen eine Chromosomentranslokation t(11;14)(q13;q32) vor, durch die es zu einer Überexpression von Zyklin D1 kommt. Die Differenzialdiagnose zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen, wie z. B. Follikuläres Lymphom, Marginalzonen-Lymphom und lymphoblastisches Lymphom basiert auf Immunphänotypisierung und Immunhistochemie. Umweltrisikofaktoren sind für das MCL nicht bekannt, aber die Genetik spielt vermutlich eine wichtige Rolle: In den Vereinigten Staaten zeigt sich bei Menschen weißer Hautfarbe ein höheres Risiko als bei Afroamerikanern, und Männer sind dreimal so häufig betroffen wie Frauen.

 

Klassifikation der lymphatischen Tumoren

Bei Lymphomen handelt es sich um verschiedenartige, biologisch komplexe Neoplasien, die dem Immunsystem zuzurechnen sind und ungefähr 4 % der Krebsneuerkrankungen ausmachen. In der Vergangenheit wurden diverse Klassifikationssysteme für Lymphome erarbeitet, die sich ausschließlich an morphologischen Merkmalen orientierten. Diese begrenzte Herangehensweise erwies sich jedoch als unzuverlässig; die Entwicklung der Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie und/oder Immunhistochemie stellt eine wichtige Ergänzung zur morphologischen Diagnostik dar. Durch die Zusammenführung der Daten zur Lichtstreuung, der Antigen-Expressionsmuster und des DNA-Gehalts bietet die Durchflusszytometrie hilfreiche Informationen für die Diagnosestellung und die nachfolgende prognostische Einschätzung.

 

Lymphozyten (2)

Für ein umfassendes Verständnis der Pathophysiologie von Lymphomen sind zunächst Kenntnisse der normalen Morphologie und Funktion der Lymphozyten erforderlich.

 

Morphologische Klassifikation

Kleine Lymphozyten: Hierbei handelt es sich um Zellen mit einem Durchmesser von 7–10 µm. Sie besitzen einen einheitlichen, runden, intensiv anfärbbaren, kondensierten Zellkern und einen nur dünnen Saum an ungranuliertem Zytoplasma mit einer geringen Anzahl an Ribosomen und Zellorganellen. Bei Gesunden befindet sich die große Mehrheit der kleinen Lymphozyten in der G0-Phase des Zellzyklus im Ruhezustand.

Große granulierte Lymphozyten: Diese Zellen machen 5–10 % aller peripheren Leukozyten aus, sie haben einen Durchmesser von ungefähr 20 µm und enthalten granuliertes Zytoplasma.

 

Immunologische Klassifikation

Lymphozyten werden in drei Arten unterteilt: B-Lymphozyten (B-Zellen), T-Lymphozyten (T-Zellen) und natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Die kleinen Lymphozyten werden unter immunologischen Aspekten in zwei Hauptklassen untergliedert: T-Zellen (60–70 %) und B-Zellen (10–30 %). Die T- und B-Zellen stammen von dem gleichen Vorläufer ab, und es bestehen keine morphologischen Unterschiede zwischen diesen beiden Zelltypen. Im Hinblick auf die Ontogenese und Funktion der Zellen gibt es jedoch Unterschiede: Aktivierte T-Zellen sind für eine Reihe von Funktionen, vorrangig die Zytokinproduktion und die zelluläre Zytotoxizität, verantwortlich, wohingegen B-Zellen Antikörper produzieren.

 

T-Zellen: Lymphozyten, die im Thymus reifen, werden als T-Zellen bezeichnet. Sie werden in CD4-positive T-Zellen – auch T-Helfer-Zellen oder Th-Zellen genannt – und CD8-positive Zellen unterteilt, wobei es sich um zytotoxische T-Zellen handelt. Den aktivierten T-Helfer-Zellen kommen drei Hauptfunktionen zu, die zytokinvermittelt sind:

 

  1. Unterstützung der B-Zell-Aktivierung (T-Helfer-2-Zellen, die IL-4 und IL-5 sezernieren)
  2. Aktivierung der CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen (T-Helfer-1-Zellen, die IL-2 und IFN-gamma sezernieren)
  3. Induktion der Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ (T-Helfer-1-Zellen, die IL-2 und IFN-gamma sezernieren)

 

Aktivierte zytotoxische T-Zellen lösen den Zelltod aus, indem sie das porenbildende Protein Perforin in die Zellmembran der Zielzellen, zumeist virusinfizierte, Tumor- oder Allograftzellen, integrieren. Einige CD8-positive T-Zellen führen zur Unterdrückung bestimmter Zellfunktionen und werden entsprechend als Suppressorzellen bezeichnet. Die peripheren T-Zellen setzen sich zu circa 65 % aus CD4-positiven Zellen und zu rund 35 % aus CD8-positiven Zellen zusammen.

 

B-Zellen: Die B-Zellen erfordern keine Reifung im Thymus; sie liegen in den Keimzentren der Lymphknoten, der Milz, dem Knochenmark und dem schleimhautassoziierten lymphatischen Gewebe vor. Sie differenzieren von Prä-prä-B-Zellen über Prä-B-Zellen zu B-Zellen. Nach Stimulation durch ein entsprechendes Antigen durchlaufen die B-Zellen eine klonale Expansion und reifen zu Immunglobulin-sezernierenden Plasmazellen heran. Nach durchgemachter Infektion verbleiben einige der Plasmazellen als Gedächtniszellen im Körper und sorgen bei erneuter Infektion mit dem identischen Pathogen für eine rasche Immunreaktion. Generell besitzen B-Zellen charakteristische Zelloberflächenmarker, die sich bei Verwendung fluoreszenzmarkierter Antikörper im Rahmen der Durchflusszytometrie für ihre Identifikation nutzen lassen. Etwa 30 % der im peripheren Blut anzutreffenden Lymphozyten sind B-Zellen.

 

Natürliche Killer-Zellen (NK-Zellen): Hierbei handelt es sich um Zellen, die gelegentlich auch als große granulierte Lymphozyten (LGL) bezeichnet werden. Anders als B- und T-Zellen sind NK-Zellen zytotoxische Lymphozyten, die sowohl an der angeborenen als auch der erworbenen Immunität beteiligt sind. Mit Ausnahme von CD2 und CD16 verfügen sie außerdem nicht über die üblichen Zelloberflächenmarker und haben auch keine rearrangierten T-Zell-Rezeptor- oder Immunglobulin-Gene. Aus diesem Grund werden sie auch oft als Nullzellen, Non-T- oder Non-B-Zellen bezeichnet. Sie exprimieren CD56, das nur von wenigen weiteren Zellen exprimiert wird, sodass es für den Nachweis von NK-Zellen verwendet werden kann. Die Zellen zeichnen sich vor allem durch eine unspezifische zytotoxische Aktivität aus, die durch Zytokine ausgelöst wird, und zwar speziell durch Interferone und IL-2. NK-Zellen besitzen die Fähigkeit, maligne und durch Viren infizierte Zellen zu zerstören. Dies geschieht über:

 

  1. Zerstörung von Zellen, an die sich Antikörper gebunden haben (die sogenannte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität);
  2. Zerstörung von Zellen ohne Oberflächenpräsentation von MHC-I-Molekülen.

 

 

Lymphomklassifikation (3, 4, 5)

Die auf dem REAL-System (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) (4) basierende Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation WHO (3) unterteilt die malignen Lymphome ausgehend von der Morphologie und der Zelllinie in vier Hauptkategorien:

 

  1. Lymphatische Vorläufer-Neoplasien
  2. Reifzellige B-Zell-Neoplasien
  3. Reifzellige T- und NK-Zell-Neoplasien
  4. Hodgkin-Lymphome

 

Diese Klassifikation umfasst sowohl Lymphome als auch lymphatische Leukämien, da sich bei vielen lymphatischen Neoplasien Phasen mit Auftreten in solidem Gewebe und Zirkulation im Blut ablösen, sodass jegliche diesbezügliche Unterscheidung künstlich wäre. Die wesentlichen Unterschiede zwischen der WHO- und der REAL-Klassifikation werden von Cogliatti und Schmid aufgearbeitet (6).

 

Innerhalb der Gruppe der lymphatischen Vorläufer-Neoplasien erfolgen zwei weitere Untergliederungen nach (3):

 

  1. B-lymphoblastische Leukämien/Lymphome
  2. T-lymphoblastische Leukämien/Lymphome

 

 

Die Gruppe der reifzelligen B-Zell-Neoplasien wird ebenfalls in mehr als 25 Untergruppen gegliedert, wie u. a. (3):

 

  1. Chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom
  2. B-Zell-Prolymphozytenleukämie
  3. Lymphoplasmazytisches Lymphom
  4. Mantelzelllymphom
  5. Follikuläres Lymphom (Grad 1, Grad 2, Grad 3a, Grad 3b)
  6. Extranodales Marginalzonen-Lymphom des schleimhautassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom)
  7. Nodales Marginalzonen-Lymphom
  8. Splenisches Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
  9. Haarzell-Leukämie
  10. Plasmazell-Myelom
  11. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
  12. Primär mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
  13. Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
  14. Primäres Ergusslymphom
  15. Burkitt-Lymphom

 

 

Die reifzelligen T- und NK-Zell-Neoplasien werden ebenfalls weiter untergliedert in u. a. folgende Erkrankungen:

 

  1. T-Zell-Prolymphozytenleukämie
  2. T-Zell-Leukämie großer granulierter Lymphozyten
  3. Aggressive NK-Zell-Leukämie
  4. Mycosis fungoides
  5. Sézary-Syndrom
  6. Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht anderweitig spezifiziert
  7. Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
  8. Subkutanes pannikulitisches T-Zell-Lymphom
  9. Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
  10. Extranodales T-/NK-Zell-Lymphom, nasaler Typ
  11. Enteropathieassoziiertes T-Zell-Lymphom
  12. T-Zell-Leukämie/Lymphom des Erwachsenen
  13. Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv/-negativ

 

 

Das Hodgkin-Lymphom wird aufgegliedert in:

 

  1. Nodulär-lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom
  2. Klassisches Hodgkin-Lymphom:

 

a)    Nodulär-sklerosierendes Hodgkin-Lymphom

b)    Lymphozytenreiches klassisches Hodgkin-Lymphom

c)    Gemischtzelliges Hodgkin-Lymphom

d)    Lymphozytenarmes Hodgkin-Lymphom

Literatur

  1. Schwerdlow SH, Campo E, Seto M et al (2007): Mantle Cell Lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 229-232
  2.  Shinton NK (2007): CRC Desk Reference for Hematology, second edition.
  3.  Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al (2007): Introduction and Overview of the Classification of Lymphoid Neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 157-166
  4.  Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al (1994): A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84(5): 1361-1392
  5.  The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project (1997): A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of Non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood 89(11): 3909-3918
  6.  Cogliatti SB, Schmid U (2002): Who is WHO and what was REAL? Swiss Med Wkly 132(43-44): 607-617

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