DARMKREBSFRÜHERKENNUNG

Darmkrebs gehört zu den am häufigsten diagnostizierten Krebserkrankungen in Deutschland. Dabei ist er bei frühzeitiger Erkennung durchaus vermeidbar. Mittels immunchemischer Tests (iFOB-Test) auf Hämoglobin im Stuhl werden geringe Mengen menschlichen Blutes im Stuhl nachgewiesen.

Gemäß der Krebsfrüherkennungs-Richtlinie haben Versicherte seit dem 1. April 2017 Anspruch auf iFOB-Tests anstelle des bisherigen Guajak-Tests, da diese Blutspuren im Stuhl deutlich besser nachweisen. Patienten können den Test ab einem Alter von 50 jährlich und ab 55 alle zwei Jahre kostenfrei bei ihrem Hausarzt, Internisten, Gynäkologen bzw. Urologen durchführen.

Das von Sysmex angebotene Proben-Röhrchen SENTiFIT pierceTube ermöglicht dem Patienten eine sichere und einfache Durchführung des Stuhltests. Das Labor wiederum profitiert von einer schnellen und hygienischen Abarbeitung der Proben dank dem auf das Röhrchen abgestimmten Analyser Sentifit 270. Informieren Sie sich über den iFOBT-Test unter www.darmkrebs-screening.eu.

Scientific Kalender Mai 2019

Warum wird die Normalisierung der Ergebnisse des LA-Screenings und des bestätigenden Tests gegen das lokale Referenzintervall empfohlen? Weil dies die Sensitivität des Assays erhöht.
Weil dies die Spezifität des Assays erhöht.
Weil dies die Genauigkeit der Untersuchungsergebnisse der Patienten erhöht.

Wissenschaftliche Hintergrundinformationen

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine häufig auftretende Autoimmunerkrankung. Sie liegt in ihrer primären Form vor, wenn sie die einzige Erkrankung ist; ist sie mit einer bestehenden Erkrankung assoziiert, handelt es sich um die sekundäre Form. Klinisch ist APS mit venösen und/oder arteriellen thrombotischen Ereignissen und Komplikationen bei der Schwangerschaft assoziiert, die zu einem wiederkehrenden Verlust des Fetus, Wachstumsverzögerungen und Frühgeburten führen. In seltenen Fällen können Patienten das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom (CAPS) entwickeln, das mit Multiorgan-Thrombosen und einer hohen Sterberate einhergeht [1].

Das klinische Spektrum des APS ist breit gefächert. Aus therapeutischer Sicht ist es entscheidend, das jeweils zweckmäßigste Management bereitzustellen. Die Diagnose APS gilt als bestätigt, wenn mindestens eines der klinischen und eines der Laborkriterien vorliegen. Positive Ergebnisse bei Laboruntersuchungen müssen zur Bestätigung frühestens 12 Wochen nach dem ersten Befund wiederholt werden, um eine falsch-positive Berichterstattung zu vermeiden [2].

Die klinischen Kriterien des APS sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst [1].

Vaskuläre ThromboseEine oder mehrere klinische Episoden einer objektiv verifizierten vaskulären Thrombose
Schwangerschaftsmorbidität1.    Ein- oder mehrmaliges ungeklärtes Absterben eines morphologisch normalen Fetus in der Schwangerschaftswoche 10 oder darüber hinaus
2.    Eine oder mehrere Frühgeburten eines morphologisch normalen Neugeborenen vor oder in der Schwangerschaftswoche 34 aufgrund von (i) Eklampsie oder schwerer Präeklampsie oder (ii) schwerer Plazentainsuffizienz
3.    Drei oder mehrere ungeklärte, aufeinander folgende Spontanaborte vor der Schwangerschaftswoche 10, wobei maternale, anatomische oder hormonelle Abnormitäten und chromosomale Ursachen ausgeschlossen werden können

Die Labordiagnostik umfasst zwei Ansätze, die hauptsächlich der Bestimmung der Antiphospholipid-Antikörper dienen [3,7,8]:

1.    Nachweis des Lupus-Antikoagulans (LA) anhand von Gerinnungsassays
2.    Nachweis der Antikörper anti-Cardiolipin (aCL) und/oder anti-β-2-Glycoprotein 1 (aβ2GP1) anhand von speziellen Festphasen-Immunassays.

Die zuerst durchzuführenden Assays im Rahmen der Labordiagnostik für APS dienen der Messung der gerinnungshemmenden Aktivität der anti-Phospholipid-Antikörper (aPL). Die jüngsten Leitlinien empfehlen für die Diagnostik von LA die folgenden zwei komplementären Tests: den Diluted-Russel-Viper-Venom-Test (dRVVT) und die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPPT). Beide Tests verwenden für das Screening geringe (z. B. HEMOCLOT™ LA-S oder CEPHEN™) und für die bestätigenden Tests hohe Phospholipidkonzentrationen (z. B. HEMOCLOT™ LA-C oder CEPHEN™ LS). Dieser Test-Panel kann durch einen Mischungstest im Verhältnis 1 : 1 (Plasma vom Patienten [PP] und normales gepooltes Plasma [NPP]) ergänzt werden [3,4,9,10]. Eine laufende Therapie mit Antikoagulanzien kann sich auf die LA-Untersuchung auswirken, da das Prinzip des Assays auf der Kompetition der Antikörper mit Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren um Bindungsstellen auf anionischen Phospholipiden beruht. Somit sollten Reagenzien mit hoher Sensitivität für LA, aber einer geringeren Wechselwirkung mit Antikoagulanzien (anti-VKA oder DOACs) verwendet werden [5]. Es wird eine Normalisierung der Ergebnisse der Screening- und bestätigenden Tests gegen das lokale Referenzintervall (RI) empfohlen. Hierfür sollten Plasmaproben von mindestens 40 gesunden Personen ohne medikamentöse Therapien oder Erkrankungen untersucht werden, da Testergebnisse von Labor zu Labor aufgrund von Unterschieden in den Gerinnungsassays und verwendeten Geräten/Materialien variieren können [6]. Für jede Probenserie müssen die normalisierten Verhältnisse berechnet werden. Hierfür wird die Gerinnungszeit des Patienten durch das Referenzintervall dividiert, um so die Variationen innerhalb eines Assays und zwischen den einzelnen Assays zu verringern [5]. Da möglicherweise nicht in jedem Labor diese Anzahl an gesunden Spendern verfügbar ist, ist die Verifizierung des Referenzintervalls des Herstellers eine vernünftige Alternative [6]. Im Allgemeinen haben LA-positive Plasmaproben ein normalisiertes Verhältnis (Screening/Bestätigung) von > 1,20, wobei jedes Labor seine eigenen Cut-off-Werte festlegen muss (Siehe Abb. 1).

Nachrangig durchzuführende Assays sind Immunassays zur Bestimmung der Antikörper (IgM und IgG) aCL und aβ2GP1. In diesem Zusammenhang sind zwei Arten von aCL-Antikörpern relevant: solche, die direkt an Cardiolipin binden, und solche, die in Anwesenheit des Kofaktors β2GP1 an Cardiolipin binden. Nur der letztere Antikörper ist für APS spezifisch. Den erst genannten findet man in Patienten mit Infektionskrankheiten wie Malaria, Hepatitis oder Syphilis. Die früher verwendeten anti-Cardiolipin/anti-Phospholipid-Antikörper(ACA/APA)-Assays wiesen Antikörper gegen Cardiolipin in Anwesenheit des bovinen β2GP1 nach, was zu falschen Ergebnissen geführt haben könnte. Heutzutage werden diese Arten von Assays häufig durch Assays mit nicht-oxidierten anionischen Phospholipiden und nativem humanen β2GP1 (in hochgereinigter Form) ersetzt, was den Nachweis spezifischer und standardisierte macht. Spezifische anti-β2GP1-Assays, die Autoantikörper gegen die Domäne 1 des spezifischen β2GP1 nachweisen, könnten bei einer kontrollierten Konzentration eine bessere Spezifität besitzen [5].

Andere im Zusammenhang mit APS verwendete Tests sind Assays zum Nachweis von Antikörpern gegen Prothrombin, Protein S, Protein C, Protein Z, Annexin V und Faktor XIII. Aufgrund einer fehlenden Standardisierung und dem noch nicht geführten Nachweis ihrer klinischen Nützlichkeit für APS-Patienten wird nicht empfohlen, diese Assays in die standardmäßigen Test-Panels aufzunehmen.
Grundsätzlich sind nur mittlere oder hohe Konzentrationen an Antikörpern für die APS-Diagnose signifikant, wohingegen grenzwertige Ergebnisse nachfolgende Maßnahmen zur Verifizierung der Ergebnisse erfordern. Bei Patienten mit zwei oder mehr positiven Testergebnissen für LA-, ACA/APA- oder β2GP1-Antikörper hat man eine stärkere Assoziation mit thrombotischen Ereignissen oder Fehlgeburten als bei Patienten mit nur einem positiven Testergebnis beobachtet. Dementsprechend wird ausdrücklich empfohlen, alle drei Assays mit derselben Probe durchzuführen und diese frühestens nach 12 Wochen nach der ersten Testreihe zu wiederholen.

aPL sind sehr heterogen und weisen überlappende Aktivitäten bei einigen, aber nicht allen Patienten auf. Daher werden für die Klassifizierung der Antikörper betroffener Patienten genaue Assays mit gut dokumentierten Leistungsmerkmalen benötigt. Auch wenn die derzeit verfügbaren Assays besser standardisiert sowie spezifischer und genauer sind, ist dennoch davon auszugehen, dass es in der nächsten Zeit hier noch zu weiteren Verbesserungen kommt [5].

Abb. 1

Referenzen

[1] Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb; 4(2):295–306.

[2] Dlott JS. Diagnosing antiphospholipid antibody syndrome: a review of the criterion for definite APS. Urol Nephrol J 2015; 8(Suppl. 1):18–21.

[3] Devreese KMJ. Antiphospholipid antibody testing and standardization. Int Jnl Lab Hem. 2014; 36:352–363.

[4] Ledford-Kraemer MR, Moore GW, Bottenus R, Daniele C, de Groot PG, Exner T, et al. Laboratory testing for the lupus anticoagulant. 1st ed. Approved guideline. CLSI document H60. Wayne, PA, USA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014.

[5] Amiral, Peyrafitte, Dunois, Vissace, Seghatchian, et al. Anti-phospholipid syndrome: Current opinion on mechanisms involved, laboratory characterization and diagnostic aspects. Transfusion and Apheresis Science 56 (2017) 612–625.

[6] Clinical and Laboratory Standards Institute. Defining, Establishing and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory. 3rd ed. Approved guideline. C28-A3. Wayne, PA, USA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008.

[7] Sangle NA, Smock KJ. Antiphospholipid antibody syndrome. Arch Pathol LabMed 2011; 135:1092–6.

[8] Pengo V, Banzato A, Bison E, Denas G, Zoppellaro G, Bracco A, et al. Laboratory testing for antiphospholipid syndrome. Int J Lab Hematol 2016; 38(May (Suppl. 1)):27–31.

[9] Moore GW, Culhane AP, Daw CR, Noronha CP, Kumano O. Mixing test specific cut-off is more sensitive at detecting lupus anticoagulants than index of circulating anticoagulant. Thromb Res 2016; 139(March):98–101.

[10] Pengo V, Tripodi A, Reber G, Rand JH, Ortel TL, Galli M, de Groot PG. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Haemost. 2009; 7:1737–40.

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