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Scientific Kalender Juni 2021

Antiphospholipidsyndrom als Nebenwirkung der Hepatitis C?

Was sind die häufigsten klinischen Merkmale von Patienten mit einem Antiphospholipidsyndrom (APS) und einer Grunderkrankung in Form einer Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion?

Thrombozytopenie, periphere Thrombose, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Nierenarterienverschluss

Pulmonale Thromboembolie, kutane Nekrose und/oder Kapillarthrombose (Livedo reticularis/Pseudovaskulitis/Purpura)

Husten, Fieber, Erkältung, Pneumonie, Geschmacks- und/oder Geruchsstörung

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Wissenschaftliche Hintergrundinformationen

Das Antiphospholipidsyndrom (APS) ist eine erworbene prothrombotische Autoimmunerkrankung. Das Syndrom geht typischerweise mit arteriellen oder venösen Thrombosen und/oder habituellem Abort bei Patienten mit persistierenden Antiphospholipid-Antikörpern (APA; zumeist vom Typ IgG und IgM, aber gelegentlich auch IgA) einher. [1] Gemäß den überarbeiteten Sapporo-Kriterien wird APS basierend auf klinischen und Laborkriterien diagnostiziert, die in Tabelle 1 zusammengefasst sind. Man geht von einem definitiven APS aus, wenn mindestens 1 klinisches und 1 Laborkriterium vorliegen.

Tabelle 1 Zusammenfassung der Klassifikationskriterien für APS gemäß den in Sydney im Jahr 2006 überarbeiteten Sapporo-Klassifikationskriterien

Klinische Kriterien Vaskuläre Thrombose Mindestens 1 Episode einer arteriellen, venösen oder Äderchenthrombose in einem beliebigen Gewebe oder Organ (bestätigt durch Bildgebung oder Histopathologie)
  Schwangerschaftskomplikationen Habitueller Abort (Gestationsalter > 10 Wochen) oder mindestens 1 Frühgeburt infolge von Schwangerschaftskomplikationen
Laborkriterien Nachweis des Lupus-Antikoagulans Lupus-Antikoagulans (LA) im Plasma bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 12 Wochen
  Nachweis von Anticardiolipin-Antikörpern

Anticardiolipin-/Antiphospholipid-Antikörper (ACA/APA) vom Typ IgG und/oder IgM bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 12 Wochen

  Nachweis von Anti-β2-Glykoprotein-1-Antikörper Anti-β2GPI-Antikörper vom Typ IgG- und/oder IgM bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 12 Wochen

Das Syndrom wird als sekundäres APS bezeichnet, wenn es mit einer bestehenden Autoimmunerkrankung assoziiert ist. Gibt es keine Evidenz für eine bestehende Grunderkrankung, spricht man von einem primären APS.

Die meisten Patienten haben ein primäres APS (53 %). Die anderen leiden an einem sekundären APS mit einer Autoimmunerkrankung, wie systemischem Lupus erythematodes (SLE), einem Lupus-ähnlichen Syndrom, dem Sjögren-Syndrom oder der rheumatoiden Arthritis, als Grunderkrankung. Abgesehen von den primären Autoimmunerkrankungen sind auch noch verschiedene andere Erkrankungen mit der Entwicklung von APA assoziiert. Bei diesen handelt es sich zumeist um Infektionen und lymphoproliferative Erkrankungen.

Die häufigste Form von Infektionen sind virale Infektionen, gefolgt von bakteriellen, parasitären und mykotischen Infektionen. Für Patienten, die bei vorhandenen APA thromboembolische Ereignisse entwickeln, wurde mehrheitlich eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und HCV berichtet. [2] Bei Patienten mit einer HCV-Infektion werden am häufigsten ACA-Antikörper sowie anti-β2GPI-Antikörper, zumeist vom Typ IgG und IgM, nachgewiesenen.

In den meisten Fällen können diese Antikörper nur vorübergehend nachgewiesen werden (weniger als 6 Monate lang) und gehen mit keinen klinischen Folgeerscheinungen einher. Patienten mit persistierenden Antikörpern zeigen häufig klinische Merkmale, die die Klassifikationskriterien für ein definitives APS erfüllen. Interessanterweise können anti-β2GPI-Antikörper in HCV-negativen Patienten häufiger vorübergehend nachgewiesen werden und gehen auch bei diesen nicht mit klinischen Folgeerscheinungen einher. Demgegenüber scheinen sie in HCV-positiven Patienten mit klinischen Merkmalen eines persistierenden und/oder katastrophalen APS (CAPS) assoziiert zu sein. [2]

HCV-positive Patienten haben im Allgemeinen ein höheres Risiko für die Entwicklung klinischer Merkmale, die die Klassifikationskriterien für ein CAPS erfüllen. Wichtige klinische Merkmale dieser Patienten sind Thrombozytopenie, periphere Thrombose, Schlaganfälle, Myokardinfarkt und Nierenarterienverschlüsse; diese kann man so ähnlich auch bei APS-Patienten beobachten. [2]

Kontrovers diskutiert wird die Frage, ob die mit HCV assoziierten APA für thrombotische Ereignisse verantwortlich sind (d. h. zu der Entwicklung eines definitiven APS führen) oder ob es für diese Ereignisse andere Ursachen gibt.

Die Hypothese, die besagt, dass HCV-assoziierte APA für die Entwicklung eines APS verantwortlich sind, basiert auf der Annahme, dass diese Antikörper in einem kausalen Zusammenhang mit Thrombosen in anderen klinischen Szenarien stehen (z. B. bei Patienten mit primärem SLE). [3]

Diese Annahme wird allerdings nicht von anderen publizierten Studien gestützt. Für diese wird berichtet, dass zum Beispiel ACA nachgewiesen werden konnten, aber nur mit geringen Titern und häufig ohne Abhängigkeit von β2-GPI (wird als nicht-pathogen erachtet). Letzteres scheint aber durch die steigende Anzahl an Fallberichten von Patienten widerlegt zu werden, die zeigen, dass bei HCV-infizierten Personen die Anwesenheit von ACA, LA und Anti-β2GPI-Antikörpern mit klinischen Folgeerscheinungen einhergeht. Das Vorliegen besagter Antikörper verläuft bei diesen Patienten weder transient noch apathogen. [2,4-6]

Eine andere Hypothese besagt, dass APA ein Beiprodukt einer HCV-Infektion, aber nicht an der Entwicklung von thrombotischen Ereignissen beteiligt sind. Dies basiert auf der Beobachtung, dass selbst in Abwesenheit eines thrombotischen Ereignisses bei Patienten mit einer HCV-Infektion höhere Konzentrationen an Prothrombin-Fragmenten (F1 und F2) gemessen werden können, als bei Patienten mit einer anderen Grunderkrankung (z. B. Hepatitis B), und zwar unabhängig davon, ob APA nachgewiesen werden können oder nicht. Da es Hinweise darauf gibt, dass auch Viren prokoagulatorische Eigenschaften haben, wird angenommen, dass bei einer chronischen Hepatitis eher HCV als ein vermutetes APS eine Rolle bei thrombotischen Ereignissen spielt. [7]

Des Weiteren werden häufig sowohl bei Patienten mit APS als auch bei solchen mit HCV-Infektion antinukleäre Antikörper, Kryoglobuline, Hypokomplementämie und Rheumafaktoren beobachtet. Kryoglobulinämie ist eng mit einer HCV-Infektion verbunden, kann aber auch bei der Entwicklung von Merkmalen im Zusammenhang mit einem sekundären APS eine Rolle spielen. [8]

Die große Anzahl an Patientenfällen mit teilweise kontroversen Schlussfolgerungen im Hinblick darauf, ob eine HCV-Infektion möglicherweise mit der Pathogenese des APS im Zusammenhang steht oder nicht, erschwert das Empfehlen eines systematischen APA-Screenings bei Patienten mit Infektionen. Daher sollten behandelnde Ärzte den möglichen Zusammenhang bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion und klinischen Merkmalen eines APS kennen. Des Weiteren sollte man wissen, dass die meiste Literatur zum Zusammenhang zwischen APS und HCV aus dem Bereich der Interferon-Behandlung stammt. Dieser geht zeitlich ein massives Hochfahren von direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) voran. Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen DAAs auf diesen Zusammenhang haben.

Literatur

[1] Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, De Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306.

[2] Noha Abdel-Wahab et al. Systematic Review of Case Reports of Antiphospholipid Syndrome Following Infection. Lupus. 2016 December; 25(14): 1520–1531.

[3] Love PE, Santoro SA. Antiphospholipid antibodies: anticardiolipin and the lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus and in non-SLE disorders: prevalence and clinical significance. Ann Intern Med 1990; 112: 682-698.

[4] Arruda VR, Bizzacchi JM, Metze IL. Hairy cell leukemia and multiple autoimmune manifestations in a human immunodeficiency virus-infected patient. Ann Hematol. 1993; 66:325–7. [PubMed: 7686405]

[5] Brown P, Crane L. Avascular necrosis of bone in patients with human immunodeficiency virus infection: report of 6 cases and review of the literature. Clinical Infectious Diseases. 2001; 32:1221–6. [PubMed: 11283813]

[6] R A Asherson, R Cervera. Antiphospholipid antibodies and infections. Ann Rheum Dis 2003; 62:388–393.

[7] Violi F et al. Letter to the editor: Hepatitis C Virus, Antiphospholipid Antibodies, and Thrombosis. Hepatology. March 1997. 782.

[8] Ramos-Casals M et al. Clinical Features Related to Antiphospholipid Syndrome in Patients with Chronic Viral Infections (Hepatitis C Virus/HIV Infection): Description of 82 Cases. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1009–16.

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